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1、第二章 药物对机体的作用-药效学,第一节 药物的基本作用 一、药物作用的性质和方式 （一）药物作用的性质 药物作用,是指药物与机体组织间的原发作用； 药物效应,是指药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变。 药物作用的性质：兴奋或抑制。 兴奋：是指药物使机体功能加强。 抑制：是指药物使机体功能减弱。,(二) 药物作用的方式,局部作用：是药物在用药局部直接发挥的作用。 全身作用：是药物在吸收后，随血液循环分布到各组织器官而发挥的作用又称吸收作用或系统作用。,二、药物作用的选择性和两重性,（一）药物作用的选择性 药物作用的选择性：是指机体的各组织器官对药物的敏感性不同。它是药物分类的依据。 药物作
2、用选择性的原因：药物与组织亲和力大，组织细胞对药物的反应性高。 意义： 选择性高，活性高，针对性强； 选择性低，作用广，针对性不强，不良反应多。 对临床的指导作用： 应尽可能选用选择性高的药物，有多种病因或病因未明时，可选用选择性较低的药物。,（二）药物作用的两重性,治疗作用：能达到对疾病防治效果的作用。 不良反应：与用药目的无关，有时还会对病人不利的反应。 用药时，应尽量发挥药物的作用；应尽量减少药物的不良反应。,1,治疗作用,对因治疗:针对病因治疗。 对症治疗:用药改善疾病症状。 举例:(1)用抗菌药杀灭病原微生物,以控制传染病,是对因治疗。 (2)用解热镇痛药使发热病人体温下降,是对症治
3、疗。急则治标,缓则治本,某些情况下应标本兼治。,2,不良反应,(1)副作用:药物在治疗量时,出现的与治疗目的无关的不适反应。 (2)毒性反应:药物在体内达到最小中毒量时,引起的不良反应。 (3)变态反应:机体受药物刺激时,发生的异常免疫反应。,变态反应分型,型过敏反应:过敏性休克,哮喘,麻疹,血管神经性水肿等。 型溶细胞反应:溶血性贫血,粒细胞减少症,血小板减少性紫癜等。型免疫复合物反应:血清病,类风湿性关节炎, 内源性哮喘等。以上为速发型。 4.迟发型型变态反应：接触性皮炎，药热等。,不良反应（续）,（4）继发性反应：由治疗作用引起的不良后果。如二重感染。 二重感染：长期应用广谱抗生素，使敏
4、感菌受抑制，耐药菌过量增殖，而引起的新的感染。如伪膜性肠炎、鹅口疮等。 （）后遗效应：指停药后，血药浓度已降低至最低有效浓度以下，仍残存的生物效应。 （）致畸作用：有些药物能影响胚胎发育，引起畸胎。,第二节 受体理论,一、受体基本概念受体(receptor):是存在于细胞膜或细胞内的能与特异性配体（ligand)结合，并可进一步引起生物效应的大分子化合物如蛋白质、核酸等。配体：药物、激素、递质等。 二、受体的特性：饱和性、特异性、可逆性、高亲和力、结构专一性、立体选择性、区域分布性、亚细胞或分子特征、药理活性的相关性、有内源性配体等。,三、受体类型和调节,（一）受体类型 、细胞膜受体：位于靶细
5、胞膜上，如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体、胰岛素受体等。 、胞浆受体：位于胞浆，如肾上腺皮质激素受体等。 、胞核受体：位于胞核内，如甲状腺素受体。,（二）受体调节,受体调节:受体和配体作用，使有关的受体数目和亲和力变化。 、向下调节：长期使用激动剂，使受体数目减少或亲和力下降。 、向上调节：长期使用拮抗剂，使受体数目增多或亲和力增强。 、同种调节：配体作用于受体，使自身受体发生变化。 、异种调节：配体作用于受体，使另一种受体发生变化。,四、受体学说,(一)占领学说要点: 药理效应的大小与药物占领受体的数量成正比。药物与受体的相互作用是可逆的。药物浓度与效应服从质量作用定
6、律。 不足: 不能解释某些药物在引起最大效应时,靶器官尚有95-99的受体未被占领的事实。,(二)备用受体学说和速率学说,1,备用受体学说要点: 药物引起最大效应时,不一定占领全部受体 药物即具有亲和力(密切关系)又具有内在活性(固有的活跃,)才能引起生物效应。 亲和力是药物与受体的结合能力,内在活性是药物引起最大生物效应的能力。 激动剂 ，部分激动剂,拮抗剂 药物引起最大效应时,未被占领的受体叫储备受体,，速率学说,要点： 药理效应的大小不与药物占领受体的数量成正比，而与药物单位时间内与受体的结合速率常数（k1）和解离速率常数（k）有关。 激动剂的k值大，解离快；部分激动剂和拮抗剂的k值小，
7、解离慢。 缺点：不能解释药物与受体多种类型的相互作用。,（三）变构学说和能动受体学说,，变构学说又称二态模型学说 要点： 受体有两种状态，既静息态（R)和活化态(R)，二者可互变。 激动剂主要与R结合，拮抗剂主要与R结合，部分激动剂与R及R均有一定的结合。 与R结合可产生效应，与R结合则不产生效应。,，能动受体学说,要点：受体被激动后不仅引起效应，受体本身还在配体的调节下发生数目和亲和力的变化。受体分子在细胞内是运动的，具有偶联、传递或信息放大功能。,第三节 药效学概述,一，作用于受体的药物 （一）激动剂和部分激动剂 ，激动剂:有很大的亲和力和内在活性。 ，部分激动剂:有一定的亲和力和较弱的内
8、在活性。 ，拮抗剂:有亲和力，但无内在活性。,（二）竞争性拮抗剂与 非竞争性拮抗剂,，竞争性拮抗剂与激动剂相互竞争相同受体的药物。 ，非竞争性拮抗剂 不与激动剂相互竞争相同受体,但可妨碍激动剂与特异性受体结合的药物。,，竞争性拮抗,最大反应不降低曲线平行右移,，非竞争性拮抗,最大反应降低曲线不平行右移,二、药物作用机制,(一) 非特异性药物作用机制主要与药物理化性质有关: 1,改变渗透压 如口服硫酸镁，静注甘露醇。 2，脂溶作用 如乙醚。 3，络合作用 二巯基丁二酸钠。 4，改变pH值 如碳酸氢钠、氢氧化铝。,（二）特异性药物作用机制,主要与药物化学结构有关: 1，对受体的激动和拮抗 2，影响
9、递质释放和分秘 如麻黄碱，阿拉明促进NA释放；小促进剂量碘甲状腺激素合成，大剂量碘抑制甲状腺激素释放。 3，影响自身活性物质 如乙酰水杨酸。 4，影响酶活性。 5，影响离子通道。,（三）药物作用和信号转导,1，配体跨膜调节胞浆基因表,配体,细胞膜,配体,效应,基因表达,效应,基因表达,皮质激素、性激素、 甲状腺素等,细胞浆,细胞核,2，配体激活跨膜的酪氨酸激酶,胰岛素,酪氨酸激酶活化,酪氨酸激酶活化,酪氨酸残基磷酸化,效应,细胞膜,3，配体闸门通道,受体本身由识别部位与离子通道构成,Cl,Ach,GABA,Na,除极化,超极化,骨骼肌收缩,中枢抑制,4，膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶,（1
10、）G蛋白是鸟嘌呤核苷调节蛋白。 （2）G蛋白由、和三个亚基组成。 （3）亚基静息时和GDP结合；和GTP结合后被活化。 （4） G蛋白有Gs和Gi等类型，有的可调节效应酶的活性。,Gs活化后激活腺苷酸环化酶,举例：,受体激动剂,GDP,GTP,GDP,GTP,AC(腺苷cyclase),AC,ATP,cAMP,Gs蛋白,Gi活化后抑制腺苷酸环化酶,举例：,M受体激动剂,GDP,GTP,GDP,GTP,AC,AC,ATP,cAMP,(2),Gi蛋白,调节离子通道,举例:,Ach,M,K,细胞膜,K,G,GDP,GTP,GDP,G,GTP,激活钙和肌醇磷脂代谢,举例:,1受体激动剂,1,Gq,PL
11、C,DAG,IP3,果仁,PKC,靶基因转录,Ca释放,靶蛋白磷酸化,GDP,Gq,GTP,激活鸟苷酸环化酶,配体,受体,GC,GC,GTP,cGMP,GPK,GPK,MLCK,MLCK,血管松弛,MLC磷酸化,三、药物的构效关系和量效关系,(一) 、药物的构效关系 指药物的化学结构与药理作用之间的关系。 例如:去甲肾上腺素衍生物的构效关系,(二)药物的量效关系,既药物剂量和效应的关系。 1,最小有效量和最小中毒量。 (1)最小有效量或阈剂量:是能引起药理效应的最小剂量。 (2)最小中毒量:是能引起药物中毒的最小剂量。,2,量反应和质反应,1,量反应:指药理效应的大小可用数或量的分级来表示。如
12、:心率、血压、尿量、血糖浓度等。 效能:指药物所能产生的最大效应。 效价:指药物产生相等效应时所需剂量的大小,越小效价越高。 2,质反应: 指药理效应的大小只能用阴性或阳性来表示。如:死亡个数,治疗指数(TI),TI=,LD50,ED50,LD50:可引起实验动物死亡一半的药物剂量。,ED50：可使实验动物半数产生药效的剂量。,安全指数=,LD5,ED95,安全界限=,(LD1-ED99),ED99,100,量反应的量-效曲线,剂量-效应曲线：,ED50,ED50,效能(EBmax),效能（EAmax）,强度,图2-1 药物作用的量效关系曲线,量效曲线是一条先陡后平的曲线，随剂量或浓度的增加，效应相应增加直至达到最大效应（Emax）效能,质反应的量-效曲线,如下：,LDA50,LDB50,EDA,EDB,图 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线频数分布曲线: 100个人的有效剂量分布情况（常态曲线）累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线,图2-3 各种利尿药的效价强度及最大效能比较,效价强度：表示某药达到一定的效应时所需的剂量。,对数剂量-效应曲线- 表示效价强度和效能的区别 A.表示两药效价强度不同，效能一样；B. 表示两药效价强度和效能都不同,
