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1、血清学肝纤维化四项指标的应用,目录,肝纤维化简述 肝纤维化诊断方法 肝纤四项指标的应用 肝纤四项检测方法的发展 肝纤维化无创诊断的研究进展,肝纤维化简述定义,肝纤维化（hepatic fibrosis）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程。肝纤维化是慢性肝病的共同病理学基础，随着各种不同的慢性肝脏疾病的进展可逐渐形成肝纤维化 。引起肝纤维化的病因消除后早期肝纤维化可完全恢复，肝硬化则不易复原。,肝纤维化简述定义,需要认识、注意和区别的是：（1）肝纤维化既是一种病理状态，又是一组临床和病理学的综合征；（2）肝纤维化是一种主动性过程；（3）创伤修复与损害的双重因素；
2、（4）与肝纤维化增生性疾病、肝硬化的区别。轻肝纤维化 重肝硬化（不同之处肝小叶结构是否完整）,肝纤维化的研究经历了漫长的时期，大致可归纳为三个历史阶段：(1)2O世纪6O年代前，为形态学描述研究时期(dis-eriptive peroid)，主要为肝脏结缔组织含量增加的大体病理改变，结缔组织观察限于不溶性纤维，被认为是一种稳定的无活力的结构；,肝纤维化简述研究历史,(2)20世纪6080年代初，为生理研究时期(physiologic period)，研究涉及结缔组织成分的理化性、免疫性、超微结构；ECM 的形成与降解；细胞间相互作用；细胞因子的作用等方面。此阶疑的研究主要为动物实验及细胞培养系
3、统的观察，且大多为定性观察。此期间有几次国际肝纤维化学术会议，其中较有影响的如1973年在德国Freiburg召开的肝脏的胶原代谢会议；1979年在意大利Fuggi召开的肝纤维化免疫病理研讨会及1980年在德国Munster召开的人类正常肝脏和纤维化肝脏的结缔组织研讨会等；,肝纤维化简述研究历史,(3)20世纪80年代后，为动力学研究时期(kinetic period)，已步入活体研究，并在细胞和分子水平进行定量改变观察，其中涉及到肝纤维化形成的网络学说及其反馈调节系统；相关基因表达及其改变；肝星状细胞(HSC)在肝纤维化过程中作为主要效应细胞及其转化；人体肝纤维化疾病的多领域协同研究等。此期
4、间，除1985年在日本Matsue召开的肝纤维化的病理和生物学，1989年在美国California召开的结缔组织生物学和肝脏的学术会议外，在许多国家或国际消化系统疾病和肝脏疾病学术会议中，都把肝纤维化列为专题进行交流研讨，可见有关肝纤维化的研究已受到普遍的关注和重视。,肝纤维化简述研究历史,1. 单核-巨噬细胞在肝纤维化的启动阶段，Kupfer细胞受到刺激激活，释放大量的细胞因子，如转化生长因子（TGF-、TGF-）、肿瘤坏死因子（TNF- ）、白细胞介素-1（IL-1）、血小板衍生因子(PDGF)、中性粒细胞趋化因子（CINC）和集落刺激因子（CSF）等。这些均可激活肝星状细胞（HSC），
5、使其转化为肌成纤维细胞，同时通过旁分泌和自分泌作用，使HSC增殖，合成大量的细胞外基质（ECM）。ECM分泌增加，降解减少，因而在肝内大量沉积，肝纤维化逐渐形成。,肝纤维化简述肝纤维化的形成机制,2. MMP和TIMP由于近年来肝纤维化机制研究取得进展，细胞外基质分解酶即基质金属蛋白酶（MMP）以及金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloprotein -ases，TIMP）的重要性逐渐引起人们的重视。MMP是一组金属依赖性蛋白酶，以细胞外基质蛋白为其作用的主要底物。其作用是降解肝细胞外基质。肝损伤早期，MMPs中的明胶酶A（MMP2）、明胶酶B（MMP9）
6、和基质分解素（MMP3）降解正常的基底膜，使星状细胞失去正常的由型胶原、层粘蛋白和蛋白多糖构成的基质环境，无法保持静止状态。激活的星状细胞大量增殖产生大量细胞外基质。MMP通过尿激酶纤溶酶原（uPA）水解激活，而PAI-1为其主要负向调节因子，它可阻止纤溶酶原转化为纤溶酶，从而使MMP不能被激活。而TIMP作为MMP抑制剂，即使MMP被激活状态，也可被抑制。在肝损伤后，TIMP-1和TIMP-2的表达开始迅速而显著地增加，并且保持持续增加。其作用是抑制MMPs的表达，从而抑制细胞外基质降解 。,肝纤维化简述肝纤维化的形成机制,从生理角度看，肝损伤时肝内纤维结缔组织增生是一种对损伤的正常修复反应
7、。肝小叶结构紊乱，肝细胞数量减少，肝功能降低 过度增生肝脏萎缩变硬，肝硬化失代偿肝纤维化是慢性肝病最重要的病理特征，也是慢性肝炎、肝硬化进一步发展、恶化的重要原因。,肝纤维化简述肝纤维化的病理生理学,慢性乙型肝炎慢性丙型肝炎血吸虫病脂肪性肝炎（酒精或非酒精性）药物免疫性肝病胆汁淤积等,肝纤维化简述肝纤维化的病因,肝纤维化简述肝纤维化的发病率,据统计，目前我国乙肝病毒携带者1.2亿，慢性乙肝患者约3500万，加上慢性丙肝、血吸虫病、免疫性肝病等，构成了庞大的潜在的肝纤维化患者群，绝大多数存在肝纤维化，其中25%-40%最终发展成为肝硬化乃至肝癌。调查显示，肝硬化占据国际上疾病死亡病因的第六位。此
8、外，我国3岁至40岁的中青年男性中，四分之一被确诊患有脂肪肝。肥胖人群、经常失眠、疲劳、不思茶饭和嗜酒者是脂肪肝高发人群，此类人群的肝纤维化发病率为20%-30%。,肝纤维化简述推行肝纤维化诊断的意义,引起肝纤维化的病因消除后早期肝纤维化可完全恢复，肝硬化则不易复原。因此，早期发现并积极治疗肝纤维化，使之逆转或延缓其发展，对提高患者生活质量，改善患者预后，有十分重要的作用。,肝纤维化诊断方法,肝纤维化的形成与发展是一种动态的病理过程，形态学改变伴同的肝内循环、代谢和其他功能改变，使其表现成广谱的临床病理综合征。肝纤维化的诊断涉及对病原学、流行病学、临床、生化学、影像学及组织病理学等各方面的评定
9、 。,1. 综合判断,肝纤维化是一种病理状态，又是一组临床和病理学的综合征，其诊断有赖于组织学检查，须临床与病理相结合，才能完善诊断。临床上肝纤维化的诊断须通过一系列的检查予以综合判断，包括临床评估、病原学、组织病理学、体液中肝纤维化标志物和影像学检查等。正常诊断并判定纤维化的阶段和活动程度，对肝纤维化的防治及其预后的估计都将起积极作用。,2. 临床评估,1）病史：肝纤维化患者常有病毒性肝炎、饮酒、血吸虫病、胆汁淤积或胆道疾病等病史，遗传性和代谢性疾病等家族史，但许多遗传性肝病是常染色体隐性遗传，因而难以确认受累家族的有关成员。 2）病程、年龄及性别：肝脏炎症性疾病的病程持续6 个月或以上者，
10、定为慢性肝炎。不同年龄阶段对慢性肝炎的分级及分期可能有影响，存在着随年龄增长伴纤维化程度增加的趋势。对慢性丙型肝炎肝纤维化进程自然史的观察发现，感染时年龄超过40 岁及男性，可作为两个独立的因素与纤维化发病率的升高相关。 3）临床表现：肝纤维化患者可以无症状，且有症状大多也为非特异性，因临床表现不典型常易被忽略。近年来采用量级化观察，将症状和体征的轻重程度、数量多寡进行综合计分，这种临床评估被认为是肝纤维化非创伤性评定的组成部分，有助于提供一些有关肝纤维化严重性的线索。肝纤维化的临床表现大致有3个范畴: （1）临床慢性肝炎表现：可分为有症状型和无症状型；黄疸型和无黄疸型。（2）门脉高压症; （
11、3）伴同于原发病的其它临床综合征。,3. 组织病理学诊断及其评估,3.1 组织学诊断方法 3.1.1 常规及广义的组织学检查:通常用于肝纤维诊断的金标准是指常规病理学检查。通过对肝活检标本连续切片，常规苏木精2伊红、网状纤维和（或）Masson 三色染色，判断结构、炎症和纤维化改变，病变分为轻、中、重三种程度评估。广义的组织学检查还包括电镜、特殊染色、计算机图像分析、组织化学、免疫组化、原位分子杂交、原位PCR、酶学、重金属含量测定等，以进一步满足基础和临床研究以及评估药物治疗效果的需要。,3. 组织病理学诊断及其评估,3.1.2 组织学半定量评估系统:依据对肝纤维化的分布、纤维化的形式及数量
12、改变参数进行量化评估，目前有若干个半定量积分系统用于评估肝纤维化的分期（F）。 3.1.2.1 慢性肝炎的分级分期标准：有多个系统用于评估慢性肝炎的病理改变，一般采用的是以Scheuer等方案为基础进行分级和分期。我国学者也以此为基础修订了慢性肝炎的病理诊断标准。近来提出以病原学为基础的慢性肝炎新分类建议，因此废弃慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎及慢性小叶性肝炎等诊断命名，因为它们不是不同的疾病类型，在整个病程中是可以互相转变的。慢性肝炎的诊断需包括病原、分级和分期3 个部分。分级是依据坏死和炎症的程度，评估病变的活动程度;分期是依据纤维化的程度和肝硬化的形成，表示疾病的进展情况，与病程有关，并
13、影响治疗及预后。最后的诊断命名如慢性乙型肝炎、中度活动、明显纤维化;自身免疫性肝炎、明显活动、肝硬化;慢性药物性肝炎、明显活动、无纤维化等,3. 组织病理学诊断及其评估,3.1.2.2 其他几种肝纤维化分期半定量评估系统简介：表1 列出的4 个评估系统相互之间有较好的关联性，它们都重视纤维隔形成和桥接纤维化的出现对病变进程的判断意义。组织学分期按F0 F4 区分。F0 和F1 反映轻度纤维化；F2 和F3 为中度纤维化； F4为重度纤维化。近年来临床病理联系中普遍注重分期诊断中判别有无明显纤维化的意义，以F0-1 表示无明显纤维化；而以纤维隔或桥接纤维化的出现，即Scheuer 和METAVI
14、R F2 或Ishak F3 定为临床明显纤维化(CSF) ，因此，评估F2 与F3 之间的纤维化进展较F1 与F2 之间的进展显得更为重要。,3. 组织病理学诊断及其评估,3.2 组织学诊断的局限性 3.2.1 创伤性检查的限制性：不易被患者接受，约0.3%发生肝穿刺后严重合并症，难反复活检。 3.2.2 病变和评估系统的影响：肝纤维化的不均匀性分布常导致组织学评估错误，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的纤维化不均匀性较慢性丙型肝炎（CHC）明显，这与肝脏不同区域肝实质损伤后愈合的差异有关。慢性肝病(CLD) 的炎症活动性病理分级诊断准确性（DA）一般都相对高于纤维化的分期诊断，分级诊断可仅误
15、差1 级，而分期（F3 和F4 ）可误差12 期别。应用METAVIR 系统评估肝脏左右叶之间的炎症和纤维化可发现炎症分级至少差异1 级者为24 % ，而纤维化分期至少差异1 期者为33%。Siddique等用Knodell系统评估肝右叶同一穿刺部位的2 次标本，发现肝纤维化评估差异1期者高达45%。,3.2.3 标本差异：传统的合适肝活检标本指长度1.5 cm并含45 个汇管区，近来普遍不能接受此标准。应用半定量系统评估肝纤维化的标本长度应22.5 cm ，宽度1.21.4 mm ，含1115 个汇管区。METAVIR 系统标本长度至少2.5 cm； Ishak系统标本长度至少2.0 cm
16、，宽度1.4 mm ，含至少11 个汇管区。肝活检获取的2 cm肝组织仅是整个肝脏的5万分之一，标本太小可出现纤维化分期低估，肝硬化的漏诊可达15%30% 。标本长度不够和标本破碎造成的标本错误是病理诊断失败的常见原因，由其引起的分级和分期假阴性分别占10.1 %和4.5 % ，主要与标本太小有关；而纤维化分期的假阳性发生率3.5%则主要与标本破碎有关。肝脏表面锲形活检标本也可能给诊断带来假象，正常肝包膜下纤维组织丰富，在低氧、缺血或免疫介导的肝损伤时，肝包膜下病变受累更明显，易误诊肝纤维化或肝硬化。故疑弥漫性肝病时，应建议外科医师作肝组织锲形活检同时进行针穿。,3. 组织病理学诊断及其评估,3.2.4 观察者差异：组织学分析活检标本需有经验和技能，但仍然存在主观倾向，易在观察者内和观察者间产生差异。肝脏病理学家对纤维化分期诊断在观察者内的一致性为60%90%；在观察者间的一致性高于70%90%。应用METAVIR 系统评估的一致性高于Ishak系统 。Afdhal等认为，即使有经验的临床医师做肝活检和有资历的病理学家解释标本，纤维化分期错误率仍达20%，分期或肝硬化的正确诊断率约80%。,
