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1、睡眠呼吸暂停、炎症、动脉粥样硬化,美国科罗拉多丹佛大学睡眠中心,学习目标,了解阻塞性睡眠呼吸暂停对心血管系统的危害 了解阻塞性睡眠呼吸暂停如何增加心血管疾病的发病风险,阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）,无论患者有无呼吸努力，但夜间仍反复出现呼吸暂停或低通气。主要由于夜间上呼吸道完全或部分闭塞所致。,心力衰竭,气道正压通气治疗可以提高急性心衰合并OSA患者的左室射血分数Khayat RN Chest 2009,心律失常,睡眠心脏健康研究OSA患者的房颤、非持续性室速和复杂性室性心律失常的患病率更高Mehra R et al. AJRCCM 2006,心律失常,房颤联合持续气道正压通气治疗，电复律后房
2、颤复发率降低(82% vs. 42%; P=0.013)Kanagala R et al. Circulation 2003,室性心律失常经持续气道正压通气治疗，睡眠期间室性期前收缩频率降低58%。Ryan CM et al. Thorax 2005,缺血性心脏病,中年OSA患者中缺血性心脏病的风险增加 风险的增加与以下因素无关：年龄、基础代谢指数、血压、吸烟 控制或治疗OSA有助降低风险Schfer H et al. Cardiology 1999 Mooe T et al. Chest 1996,缺血性心脏病,睡眠心脏健康研究 16%有睡眠呼吸障碍的患者发生至少一种心血管疾病 心梗或心绞痛
3、 需行冠脉再通手术 心衰或卒中Eyal S et al. Am J Respir Crit Care Med 2001,突发性心源性猝死,一般人群早上6点至中午是发病高峰午夜至早上六点是发病低谷(21% 猝死发生在该段时间),OSA患者 午夜至早上六点是发病是发病高峰(46% 猝死发生于该段时间)Gami AS et al. N Engl J Med 2005,心源性猝死,患者的百分比（%）,时间 (Hrs),Arntz HR et al. Eur Heart J 2000;21:315-320,年龄,心源性猝死: OSA,心源性猝死总比例 (%),Gami AS et al. N Engl
4、J Med 2005; 352:1206-1214,非OSA,一般人群,高血压,OSA是高血压的独立危险因素，其作用独立于已知混杂的危险因素 收缩压、舒张压升高 夜间血压降低现象消失（“dipping”现象） 夜间血压降低现象消失的人群中心血管疾病发生风险高,平均动脉压和心率,正常24小时血压和心率变化,正常人24小时血压变化,睡眠,平均动脉压,高血压,睡眠中呼吸暂停每小时增加一次，高血压发病率增加1%.夜间SaO2每降低10%，高血压发病率增加13%.,高血压,Wisconsin 睡眠队列研究 709名受试者随访了4 年 呼吸暂停低通气指数（AHI)参照基准= 0, 比值比（OR） 代表四年
5、中高血压出现的几率 AHI 在0.1 至 4.9 1.42 AHI 在 5.0 至 14.9 2.03 AHI 大于等于15.0 2.89Peppard PE et al. N Engl J Med 2000,肺动脉高压,无心肺疾病患者发生肺动脉高压的几率 20%Sanner BM et al. Eur Heart J 2006,肺动脉高压大多数为轻度 CPAP治疗有效降低重度OSA患者肺动脉收缩压Arias MA et al. Eur Heart J 2006,中风,OSA患者发生中风的风险增加 中风患者OSA的患病率增加 OSA增加中风患者的死亡率 OSA与颈动脉内膜中层增厚有关 (粥样硬
6、化的标志),颈动脉内膜中层增厚,Ciccone M. Respir Med 2012,OSA并发心血管疾病的发病机制,慢性间歇性低氧/氧化应激 全身性炎症 内皮增殖 血管稳态改变 血凝能力上升,凝血功能增强,间歇性低氧(IH),间歇性低氧 ATP 减少 活性氧类(再氧化过程中) NF、 激活蛋白 1 AP-1 (炎症性) / 低氧诱导因子-1 HIF-1 (适应性),间歇性低氧(IH), 细胞因子, 粘附分子, CRP, VEGF 内皮细胞、白细胞、血小板等被激活 黏附、损伤、内皮功能障碍,OSA全身性炎症,核因子 (NF-) C反应蛋白 五聚蛋白3 肿瘤坏死因子(TNF-) 白介素 6 (I
7、L-6) 白介素 8 (IL-8),血管内皮生长因子 (VEGF) 一氧化氮（NO) 粘附分子 凝血因子,血管内皮生长因子 (VEGF),与血管生长有关，增强内皮细胞的增殖活性低氧 是刺激VEGF表达的主要因素Cherniack N. Respiration 2004,血管内皮生长因子（VEGF）和 OSA,OSA中,水平升高 与 AHI相关Schulz R. AJRCCM 2002 Imigawa S. Blood 2001 Gozal D. Sleep 2002,治疗后,VEGF水平降低Lavie L. AJRCCM 2002,内皮血管反应介质,血管稳态取决于缩血管因子和舒血管因子 缩血管
8、因子 内皮素-1 肾素-血管紧张素-醛固酮 系统 血栓素 舒血管因子 一氧化氮 (NO)* 前列腺素,一氧化氮,在外周动脉血流介导的血管舒张中起作用 非对称性单甲基精胺酸,单甲基精胺酸-二甲基精氨酸抑制血管NO合成酶Joannides R. Circulation 1995 Anderson TJ. J Am Coll Cardiol 1995,一氧化氮,OSA中,血液中 NO水平降低 血浆中非对称单甲基精胺酸,单甲基精胺酸-二甲基精氨酸水平上升Ip MS. AJRCCM 2000 Schulz R. Thorax 2000,气道正压通气 治疗后,NO 水平回到正常范围 血浆中非对称单甲基精胺
9、酸,单甲基精胺酸-二甲基精氨酸水平降低Ohike Y. Circ J 2005,粘附分子,间歇性低氧时，内皮细胞和白细胞中粘附分子表达上调 (氧化应激所致)粘附分子促进白细胞和内皮细胞间相互作用,粘附分子,三个有序性过程 各个过程均有特异性粘附分子、受体、反受体 滚动 稳定黏附 白细胞迁移至间隙 Libby P. Nature 2002,滚动,血流中白细胞流动速度降低 启动黏附至内皮细胞 选择素介导 (粘附分子家族成员) L-选择素 表达于白细胞 E-选择素 表达于上皮细胞 P-选择素 表达于血小板和内皮细胞,稳定黏附,白细胞和内皮相互通过黏附分子黏附 白细胞 整合素 (CD18/CD11)
10、内皮细胞 细胞内黏附分子 (ICAM-1) 血管细胞黏附分子 (VCAM-1),白细胞迁移至间隙,在间隙释放裂解酶、细胞因子和自由基Granger DN. Hypertension 2004 Libby P. Nature 2002,内皮粘附分子,OSA中,ICAM-1、VCAM-1和 E-选择素 水平上升 ICAM-1 和 VCAM-1 水平与氧饱和度下降密切相关Zamarron-Sanz C. Arch Med R 2006 El-Solh AA. Chest 2002 Chin K. Am J Med 2000,气道正压通气治疗后,ICAM-1 水平下降Chin K. Am J Med
11、2000,ICAM 和 OSA,Campagnano G. Transl Res 2010,单核细胞黏附分子,OSA中,2种单核细胞粘附分子表达上升 CD15 选择素的模体 CD11c, 整合素亚单位 增强滚动和稳定黏附Dyugovskaya L. AJRCCM 2002,气道正压通气治疗后,CD15 和 CD11c表达降低,血小板黏附分子,OSA中,P选择素水平上升与疾病严重性相关OBrien LM. Chest 2006 Robinson GV. Thorax 2004 Geiser T. Respiration 2002,气道正压通气治疗后,血小板上P选择素表达下降Hui DS. Chest 2004,OSA 和凝血,OSA 时机体处于高凝状态 血小板聚集增强 红细胞增多后血液粘滞性增强,水平增高: 激活的凝血因子XIIa 和 VIIa 纤维蛋白原 纤溶酶原激活物 1 (PAI-1) 可溶性 P选择素 凝血酶/抗凝血酶III复合物,气道正压通气通气对凝血功能的影响,纤维蛋白原水平降低 纤溶酶原激活物1活性降低von Kanel R. Sleep Breath 2006 Chin K. AJRCCM 1996,总结,OSA 是一种氧化应激的病变过程 OSA 是一种炎症性疾病 OSA 是一种促凝的病变过程 OSA 是一种促动脉粥样硬化的病变过程,
