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1、吸入型糖皮质激素 哮喘控制的基石,定义,支气管哮喘是由多种细胞，包括炎性细胞(嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等)、气道结构细胞(气道平滑肌细胞和上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致易感个体气道高反应性，当接触物理、化学、生物等刺激因素时，发生广泛多变的可逆性气流受限，从而引起反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间和(或)清晨发作或加剧，多数患儿可经治疗缓解或自行缓解,GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；ET-1：内皮素-1；TGF- ：转化生长因子；HT：组胺； LT：白三烯；PG：前列腺素；APC：抗原呈递细胞；MBP：主要碱基蛋
2、白；ECP嗜酸性粒细胞阳离子蛋白,林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社 ,多种炎症细胞、免疫细胞、组织细胞、超过100种的炎症介质参与哮喘的病理生理过程,哮喘的发病机理多种炎症细胞及炎症介质参与哮喘的发生与发展,炎性的概念,“炎症”的概念需要进一步澄清: 概念混淆带给治疗的错误使用抗生素抗“炎” 中文“炎症、发炎”与英文Infection、Inflammation的概念 Inflammation（炎症） Infection（感染） 肥大细胞、嗜酸性粒细胞为主 细菌、中性粒细胞为主 表现为粘膜苍白水肿 红肿热痛 抗炎 抗菌,此“炎”非彼“炎”,糖皮质激素抗炎作用机制,糖皮质激素通过调
3、节靶基因的转录，增加抗炎蛋白合成，减少致炎蛋白质的合成，产生强大的抗炎作用,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis. 1990 Feb;141(2 Pt 2):S70-6.,ICS多环节阻断炎症反应，发挥高效抗炎作用,谢灿茂.吸人性糖皮质激素治 疗哮喘的概况.国外医学内科学分册1997年第24卷第5期 林江涛等,哮喘防治新进展专题笔谈.人民卫生出版社 第1版.P133,糖皮质激素抑制炎症过程中的多个环节，产生强烈的抗炎作用 1，增加抗炎蛋白的表达，抑制炎症介质如前列腺素和白三烯的合成 2，减少致炎蛋白的合成，使细胞因子、趋化因子、黏附因子和炎性介质合成酶等致炎蛋白减少,早在2
4、0世纪50年代初就开始用糖皮质激素治疗哮喘，至今它已成为治疗哮喘病人主要的甚至是救命的药物 但由于长期周身使用会引起许多副作用，包括肾上腺皮质功能的抑制，皮肤，骨骼及结缔组织的不良改变，以及儿童的生长受阻等，因此应用有所限制,早期运用吸入疗法的化合物（如地塞米松等）是令人失望的，因这些化合物的局部作用不强，并不能在肝脏中快速的代谢为无活性的产物,ICS 在早期使用时，主要是作为口服糖皮质激素的替代，但随着ICS的作用有了扩展，如今已成为大多数哮喘病人的基本疗法。国内外许多从事哮喘研究包括GINA的专家们确认ICS为哮喘基本疗法，已成为哮喘治疗方案中不可替代的重要部分,ICS已被反复证明，可以明
5、显的控制不同严重度的哮喘，改善肺功能，减轻气道对非特异性刺激的高反应性，而且没有明显的全身性不良反应 ICS已成为成人和儿童哮喘治疗的第一线治疗药物,此“皮”非那“皮”,吸入糖皮质激素 BDP：二丙酸倍氯米松 BUD：布地奈德 FP： 丙酸氟替卡松 全身皮质激素 地塞米松；氢化可的松；琥珀酸氢化可的松； 甲基强的松龙；,常用三种吸入型糖皮质激素化学结构 (,二丙酸倍氯米松,糖皮质激素,H CI,H H,布地奈德,X Y,D CH2OCOC2H5 C=O,OCOC2H5,Me,CH2OH C=O,O,O,C,H,C3H7,常用三种吸入型糖皮质激素化学结构,氟替卡松 X Y F F,SCH2F C
6、=O,OCOC2H5,Me,吸入激素的化学结构对其药理作用的影响,1.激素母核上不对称的16 a ，17 a 位基团改变使吸入激素对肺内糖皮质激素受体具有高亲和性,因此提高了它的局部作用 2. X，Y基团的不同使吸入激素具有很高的局部抗炎作用的同时,能在肝脏内快速灭活, 降低了全身的副作用,吸入糖皮质激素的特点,肺组织受体结合力,药名,周身用,氢化可的松,强的松龙,地塞米松,1,吸入用,二丙酸倍氯米松,0.4,布地奈德,9.4,氟替卡松,18,人皮肤变白作用,0.13, 0.1,1,600,980,1200,0.04,0.5,呼吸系统疾病的用药途径,吸入 定量吸入装置（ MDI ） 干粉吸入装
7、置（ DPI ）,雾化吸入装置,压缩雾化吸入机（）,超声雾化器（）,吸入疗法的生理基础,肺具有广阔的药物吸收空间 人类双肺的肺泡总数多达5.610 8 个，总肺泡表面积达40802米以上 呼吸道粘膜具有良好的吸收性和通透性，使药物极易弥散和吸收 丰富的肺血流量(每分钟的肺血流量约达5升，这个血流量和同时通过肺外机体全部脏器和肌肉等组织的血流量相等。) 极短的转运距离,极短的转运距离 电镜下:,肺泡毛细血管膜（空气血流交换场所） 6层: 1微米厚度 毛细血管内皮 基膜层 毛细血管基底膜 胶原纤维和弹力纤维网间隙 肺泡上皮 极薄的液体层和单分子表面活性物质层 小肠粘膜上微细绒毛到毛细血管厚度为40
8、微米 皮肤表皮到皮下毛细血管距离100微米,作用点 剂量 起效速度 副作用,吸入法,全身法,直接 小 快 少,间接 大 慢 多,不同给药方法的对比,人体肺部表面积很大 呼吸道黏膜和黏膜下层组织有丰富的药物受体 最适合以局部吸入活性药剂来治疗呼吸系疾病,用药方法,气雾剂使用方法调查结果,( n=309, 使用半年以上门诊患者 ),148 (48%),161 (52%),急性重度发作 ICS、2受体激动剂、抗胆 碱能药物等 慢性持续 在其它吸入方法失败时为有 效吸入方法,国内雾化治疗在儿科的临床应用,雾化吸入的定义,雾化吸入： 是指应用凡氏原理将药液经过雾化变成药雾，经吸入达气道靶部位起治疗作用的
9、方法。,雾化吸入疗法的概念和目的,将药物雾粒或微粒悬浮于气体中 通过吸入呼吸道和肺部沉积 达到迅速、有效和无痛苦的治疗作用 吸入疗法是有效治疗COPD和哮喘的最主要方法,对呼吸的要求：要有足够的潮气量能够吸入，最好是深而慢的频率 对装置要求：能够将药液变成易于沉积在下呼吸道的有效颗粒（25微米），形成气溶胶，可供吸入,雾化吸入的要求,影响药物沉积的因素,雾粒大小 5m 太大 0.5m 太小 0.5-5 m 理想范围 中央气道 5-10m （气管和支气管） 中间气道 3-5m （支气管） 末梢气道 0.5-3m (末梢支气管，肺泡）,雾化装置的动力 （1）空气压缩泵：以压缩空气作动力 （2）氧气
10、：68L/Min流速作动力,雾化吸入装置,电动雾化吸入,氧动雾化吸入：氧流量6-8L/min,雾化激素的要求,水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合 细胞膜：脂质双层膜 皮质激素受体：在胞浆内 脂溶性：无法雾化 须既水溶又一定脂溶性,雾化药物,普米克令舒（布地奈德雾化溶液）是目前国内唯一的雾化吸入激素,与脂肪酸结合：布地奈德的独特作用机制,Miller-Larsson et al, 1997,布地奈德,布地奈德,细胞核,脂解作用,酯化作用,布地奈德 复合物 无活性,糖皮质激素受体,细胞膜,长链脂肪酸,ICS,吸入常规剂量的糖皮质激素疗效通常在吸入后37天开始出现 高剂量的雾化吸入糖皮质激
11、素可以启动非经典途径达到快速起效的效果,非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理,Song IH, Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol. 2006;246(1-2):142-6 Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticost
12、eroids. Eur Respir J.2003;21(6):989-93,高剂量激素才可能启动非经典途径，快速起效,刘晓鸣，卢思广.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册.2004；31（4）：221-223 Buttgereit F et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;6
13、1;718-722 Buttgereit F et al. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids 2002;67: 529-534,雾化吸入布地奈德混悬液治疗 哮喘急性发作的用法,雾化吸入布地奈德混悬液 治疗哮喘慢性持续期和临床缓解期的用法,ICS的副作用,全身副作用：尽管ICS胃肠道吸收缓慢而且肝代谢迅速，但仍有部分药物进入血液，在长期大剂量应用后仍可能发生全身副作用。目前多数学者认为常规剂量（400ug/d）吸入治疗较安全 长期吸入800ug/d以上则需要注意对肾上腺皮质功能的影响。有文献报道大量吸入可导致下丘脑垂体肾
14、上腺轴呈剂量相关性抑制，但肾上腺储备能力仍保留 迄今为止尚未见单用ICS导致肾上腺功能不全的临床病例报道 如病情许可应减少每日用药次数或晨间给药。在pMDI基础上加用贮雾器及屏气后做饮水漱口可明显减少药物的吸收,吸入推荐剂量的糖皮质激素不影响儿童的生长发育,身高的成长,8项研究 研究期：2年,骨密度,4项研究 研究期：6年,成年后的 身高,6项研究 研究期：9.2年,血浆或尿的 皮质醇水平,10项研究 研究期：3年,ICS,无影响,无影响,无影响,无影响,Pedersen S. Drug Safety 2006; 29: 599612.,ICS的副作用,局部副作用 口咽部真菌生长：可能是残留于
15、口咽部的药物抑制黏膜表面中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞功能所致。轻者咽拭子培养阳性而无症状，重者可见鹅口疮，鹅口疮的发生并不影响继续用药，只需局部应用制霉菌素或两性霉素B即可控制。 采用大容量贮雾器、漱口、减少每日用药量和次数可减少发生。迄今为止尚未见吸入疗法导致下呼吸道真菌感染的报道。,ICS的副作用,声音嘶哑：沉积于喉部的药物直接作用于声带随意肌使之产生可逆性功能障碍。发生率3350%。这种现象停药后即可消失，再次用药时又可出现。如家用贮雾器、减少每日用量可降低其发生率。此外在吸气后应尽量屏气，减少呼气时沉积于喉部的药物颗粒,ICS的副作用,咳嗽等刺激症状：部分患儿吸入后有咳嗽等症状，甚至发生支气管痉挛，而粉末型制剂发生较少，推测与pMDI中驱动剂或添加剂有关。吸药时应尽量减慢吸气速率或加用贮雾器,ICS的副作用,其他：长期使用ICS对免疫功能正常的患儿并不增加其下呼吸道病毒或细菌感染的发生率。局部或全身糖皮质激素应用可导致皮肤结缔组织萎缩，而ICS对支气管上皮并无类似改变，相反可促进受损纤毛上皮的修复，推测可能与肺成纤维细胞对激素分解代谢敏感性明显低于皮肤成纤维细胞有关，而且ICS气道停留时间短暂，作用有限,
