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1、人类疱疹病毒,病原生物学教研室,疱疹病毒 (Herpesvirus) 是一类中等大小、结构相似、有包膜的DNA病毒。与人类有关的疱疹病毒称为人类疱疹病毒(Human herpes virus,HHV)。,根据其生物学特性分为： 疱疹病毒：宿主范围广，复制周期短，引起细胞病变迅速，可在感觉神经节内建立潜伏感染。如单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒； 疱疹病毒：宿主范围较窄，增殖周期较长，引起感染细胞形成巨细胞，可在淋巴-网状内皮细胞、分泌腺细胞、肾脏细胞等组织细胞中建立潜伏感染。如巨细胞病毒、人疱疹病毒6型、人疱疹病毒7型； 疱疹病毒：病毒宿主范围最窄，感染的靶细胞主要是B细胞，病毒可在细胞内长期
2、潜伏。如EB病毒、人疱疹病毒8型。,HHV共同特性 1.病毒颗粒呈球形，核心为双股线形DNA组成，蛋白衣壳为20面体立体对称，由162个壳粒组成。核心与衣壳构成核衣壳。核衣壳外有一层脂蛋白膜。有包膜病毒体直径为150200nm，无包膜核衣壳直径约为100110nm。 2.除EBV及HHV-6和HHV-7型外，均能在人2倍体细胞内复制，产生明显的CPE，并有核内嗜酸包涵体。病毒可通过细胞间桥直接扩散，导致病变的发展。感染细胞与邻近未感染的细胞融合，形成多核巨细胞。 3.病毒感染宿主细胞后，可引起多种感染类型：,显性感染病毒大量增殖，并使细胞破坏，出现临床症状； 潜伏感染病毒不增殖，也不破坏细胞，
3、病毒与宿主细胞处于暂时平衡状态，病毒基因组的表达受到抑制。一旦病毒被激活，可转为显性感染； 整合感染病毒基因组的一部分可整合于宿主细胞的DNA中，导致细胞转化。这种作用与某些疱疹病毒的致癌机理有密切关系； 先天性感染病毒经胎盘感染胎儿，可引起先天畸形。,疱疹病毒的重要特性,人类疱疹病毒（HHV）的种类及其所致的主要疾病,第一节 单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）是疱疹病毒的典型代表，由于在感染急性期发生水疱性皮疹即所谓单纯疱疹（herpes simplex）而得名。,HSV具有典型的疱疹病毒科病毒的形态特征。,生物学性状,生物学性状,病毒体多肽 HSV
4、的胞膜糖蛋白有11种，分别是分别是gB、gC、gD、gE、gG、gH、gI、gJ、gL、gN和gM。其中： gpG：型特异性抗原，为HSV-1所特有。据此可将两型HSV加以区别。 gpD：引发中和抗体的能力最强，因此是研制亚单位疫苗的最佳选择。 gB和gD：与特异性细胞受体相互作用的病毒配体分子，与病毒的吸附有关。 gE是Fc受体，能与IgG的Fc段结合。 gH和gL形成复合物，与病毒入侵细胞有关。,HSV血清型 HSV有HSV-1和HSV-2两种血清型，两型病毒的DNA有50%同源性，HSV既有型间共同抗原，又有型特异性抗原。HSV-1:龈口炎、咽炎、唇疱疹、角膜结膜炎、疱疹性脑炎、甲沟炎H
5、SV-2:生殖器疱疹、新生儿疱疹,生物学性状,生物学性状,HSV培养特性 HSV可在多种细胞中增殖，常用原代新生兔肾、人胚肺、人胚肾、人羊膜 等细胞培养。病毒感染细胞后，CPE发展迅速，表现为细胞肿胀、变圆和产生嗜酸性核内包涵体。HSV对动物的感染范围较广。常用的实验动物有家兔、豚鼠、小鼠等。由于接种途径不同，感染类型也不一样。如脑内接种引起疱疹性脑炎；角膜接种引起疱疹性角膜炎。,致病性与免疫性,人群中HSV感染较为普遍。 传染源：病人及健康病毒携带者（病毒常存在于疱疹病灶或健康人唾液中）传播途径：主要通过直接密切接触和两性接触传播。病毒经呼吸道、生殖器粘膜及破损皮肤、眼结膜侵入体内。,致病性
6、,致病性与免疫性,人感染HSV后大多无明显症状，常见的临床表现是粘膜或皮肤局部的疱疹(herpes)，偶尔可产生严重甚至致死的全身性感染。HSV的感染可表现为：1、原发感染2、潜伏与再发感染3、先天性感染及新生儿感染 4、HSV-2与子宫颈癌的关系,致病性,原发感染 多见于6个月2岁的婴幼儿，易发生HSV-1的原发感染。HSV-1最常引起腰部以上的疱疹。HSV-2的原发感染多发生于性生活后，主要引起生殖器疱疹（genital herpes）。原发性生殖器疱疹约80%由HSV-2引起，少数由HSV-1所致。,致病性与免疫性,致病性与免疫性,潜伏与再发感染 HSV原发感染后 特异性免疫 清除大部分
7、病毒，但少数病毒与机体处于相对平衡状态： HSV-1潜伏于三叉神经节和颈上神经节 HSV-2潜伏于骶神经节 各种非特异性刺激潜伏的病毒被激活重新增殖 借助于神经轴突 通过轴浆 下行到感觉神经末梢支配的上皮细胞内继续增殖 复发性局部 疱疹。 HSV再次复发往往是在同一部位。,先天性感染及新生儿感染妊娠期妇女因HSV-1原发感染或潜伏感染的病毒被激活，HSV可通过胎盘感染胎儿，影响胚胎细胞的有丝分裂，从而引起胎儿畸形、智力低下、流产等。分娩时胎儿通过有疱疹病毒的产道也可受到HSV感染，而发生新生儿疱疹。,致病性与免疫性,HSV-2与子宫颈癌的关系 HSV-2感染与子宫颈癌的发生有密切关系。其根据是
8、： 患过生殖器疱疹的妇女，宫颈癌的发病率高； 宫颈癌患者抗HSV-2抗体阳性率高，效价也高； 用免疫荧光检查子宫颈癌脱落细胞涂片可在细胞中查到HSV-2抗原； HSV-2作用于地鼠胚成纤维细胞培养可引起细胞转化，将转化细胞注射地鼠可诱生肿瘤； 宫颈疱疹与宫颈癌好发部位相似，都在鳞状上皮和柱状上皮交界处； 分子杂交试验证明宫颈癌细胞中有HSV-2的基因片断并有特异性mRNA存在。,致病性与免疫性,病毒的分离与鉴定,微生物学检查,分离HSV较易成功。 采取水疱液、唾液、角膜试子或刮取物、阴道棉拭子等接种于兔肾、人胚肾等易感细胞进行培养。一般23d即出现CPE，特点是细胞肿胀、变圆、相互融合等，据此
9、可初步判定。 再用NT试验、单克隆抗体间接免疫荧光染色法以及DNA酶切分析等方法进行鉴定或分析。,微生物学检查,快速诊断用电镜直接检查水疱液中的病毒颗粒;用免疫荧光技术、免疫酶染色等观察细胞内特异性抗原。在标本接种细胞后，在出现细胞病变之前，做免疫荧光或免疫酶染色进行快速诊断;用核酸杂交或PCR方法检测标本中HSV病毒核酸进行诊断。,血清学诊断 可用于HSV血清学诊断的试验有CF试验、IFA、NT试验及ELISA等。CF抗体在体内持续时间长，不宜作为临床诊断，而主要用于血清流行病学调查，以了解HSV在人群中的感染率。IFA的优点在于可测出IgM、IgG或IgA型抗体。 ELISA测HSV抗体敏
10、感性可达95%。,微生物学检查,预防尚无特殊方法。因HSV与癌症的发生可能有关，故一般不主张使用活疫苗或含有疱疹病毒DNA的疫苗。用gpD制备亚单位疫苗正在研究中。如孕妇围产期产道有HSV-2感染，可进行剖腹产或对新生儿注射丙种球蛋白做应急预防。 ,防治原则,治疗用5-碘脱氧尿嘧啶核苷(疱疹净)、阿糖胞苷(Ara-A)等治疗疱疹性角结膜炎有较好疗效。此外，近年发现无环鸟苷 (acyclovir,ACV) 及其衍生物脱氧鸟苷(VACV)可选择地抑制HSV的复制，能缩短病程、减轻病状，且毒性较低，临床已用于治疗口唇疱疹、疱疹性脑炎、生殖器疱疹等。但不能防止潜伏感染再发。单独使用IFN对树枝状疱疹性
11、角膜炎也有治疗效果，如与上述药物合用则效果更为显著。,防治原则,第二节 EB病毒EB病毒是1964年Epstein和Barr最先从中非洲儿童的恶性淋巴瘤 (Burkitt lymphoma) 体外培养的淋巴瘤细胞系中，用电镜发现的一种新的疱疹病毒，并命名为EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)。 EBV是传染性单核细胞增多症的病原体，又因与Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌的发病有关，故受到重视。,EBV形态结构与疱疹病毒组的其他病毒相似，但抗原性不同，尚不能用常规方法培养。 一般用人脐血淋巴细胞或用含EBV基因组的类淋巴母细胞培养EBV。EBV基因组可产生多种抗原。其中:病毒潜伏
12、感染时表达EBV核抗原(EBNA)和潜伏感染膜蛋白(LMP)。病毒增殖时表达EBV早期抗原 (EA)、EBV衣壳抗原(VCA)和EBV膜抗原(MA)。,生物学性状,EBV是一种嗜B细胞的人疱疹病毒。过去认为只有B细胞表面有EBV受体。但最近发现在腮腺管、咽部以及宫颈外的某些上皮细胞亦有EBV受体。因此，EBV也可感染上皮细胞。EBV在B细胞中少数引起显性感染，多数引起潜伏感染，极个别受EBV感染的B细胞可发生恶性转化。,生物学性状,传染源：EBV抗体阳性而仍排毒的健康人、隐性感染者和病人。传播途径：主要通过唾液感染(例如接吻等)。输血也偶可传播，但未发现有垂直感染。EBV在人群中广泛存在，成人
13、抗体的阳性率达90%以上。病毒原发感染后感染者血清中出现NT抗体，能阻止外源性病毒再感染。但不能清除体内的EBV。病毒可以非增殖形式长期潜伏于人体少数B淋巴细胞中。当机体免疫功能低下时，潜伏在体内的EBV活化，形成再发。,致病性与免疫性,致病性与免疫性,1.传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis)：一种急性的全身淋巴细胞增生性疾病。在青春期初次感染较大剂量的EBV者可发病。典型的临床表现为发热、咽炎、颈淋巴腺炎、脾肿大、肝功能紊乱和以异形淋巴细胞为特征的单核细胞显著增多。由唾液排出病毒可持续6个月之久，预后一般良好。2.非洲儿童恶性淋巴瘤 (Burkitts l
14、ymphoma)某些温热带地区，呈地方性流行。多见于6岁左右儿童，好发部位为颜面、腭部。在肿瘤组织中发现有EBV基因组。故多数学者认为EBV与Burkitt淋巴瘤有很密切的关系。 3.鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)：我国广东省发病率最高。多发生在40岁以上中老年。EBV与NPC的关系十分密切，其主要根据是：从NPC活检组织中找到了EBV的标志 (病毒核酸及病毒抗原)；NPC患者血清中EBV相关抗原 (EA、VCA、MA、EBNA) 的抗体效价高于正常人。,由于EBV难以分离培养，故一般用血清学方法作辅助诊断： 1、免疫酶染色法及免疫荧光法用于检测EBV的VC
15、A-IgA抗体或EA-IgA抗体。如果抗体滴度1:51:10或持续上升，对鼻咽癌有辅助诊断意义。 2、异嗜性抗体凝集试验主要用于辅助诊断传染性单核细胞增多症。患者在发病早期，血清中出现一种能非特异地与绵羊红细胞发生凝集的异嗜性抗体。此抗体滴度在发病34周内达高峰，于恢复期迅速下降，不久消失。抗体滴度超过1:80时有诊断意义。在有条件的实验室，亦可用原位核酸杂交法检查标本中淋巴细胞或上皮细胞中的EBV DNA；或用抗体免疫荧光法检查细胞中的EBV核抗原，以证明标本细胞中存在的病毒感染。,微生物学检查法,国内试验研制的EBV疫苗，用以预防传染性单核细胞增多症，并考虑用于非洲儿童恶性淋巴瘤和鼻咽癌的
16、免疫预防。从有EBV增殖性感染的淋巴母细胞中提取EBV膜抗原的gp340成分能诱生NT抗体，并能保护动物抵御由接种EBV所诱生的淋巴瘤。因此，gp340是一种有希望的EBV的亚单位疫苗。最近国内应用痘苗病毒做载体，构建能表达EBV膜抗原的基因工程疫苗。此疫苗的免疫保护效果正在观察中。,防治原则,第三节 巨细胞病毒 1956年Smith等首先用组织培养方法从患者分离出病毒。由于感染的细胞肿大并具有巨大的核内包涵体故而命名巨细胞病毒 (Cytomegalovirus,CMV) 。CMV是巨细胞包涵体病的病原体。CMV多为潜伏感染，常可由怀孕、多次输血或器官移植等因素被激活，也可发生显性感染；本病毒还可发生垂直传播，对胎儿危害较大，是引起先天性畸形的重要病原之一；也是器官移植、肿瘤、AIDS死亡的重要原因，故受到越来越广泛的重视。,
