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1、本本科科毕毕业业论论文文( (设设计计) )外外文文翻翻译译学学 院院专专 业业药学姓姓 名名学学 号号 指导老师指导老师职职 称称 合作老师合作老师职职 称称外文题目（原文）外文题目（原文）Medroxyprogesterone acetate inhibits the cardioprotective effect of estrogen in experimental ischemia-reperfusion injury醋酸甲羟孕酮对雌激素在心脏缺血再灌注保护的醋酸甲羟孕酮对雌激素在心脏缺血再灌注保护的干扰作用干扰作用Medroxyprogesterone acetate inhibi
2、ts the cardioprotective effect of estrogen in experimental ischemia-reperfusion injuryHelen L. Jeanes, BSc,1* Payong Wanikiat, PhD1,2* Isam Sharif, PhD1 and Gillian A. Gray, PhD1摘要摘要实验目的：雌激素和孕激素疗法（EPT）的最新临床试验结果表明，一些孕激素可能会干扰雌激素（E）对心血管的保护作用。本次研究的目的在于检测醋酸甲孕酮（MPA）是否会在体内、外干扰雌激素（E）对实验性脑缺血再灌注（IR）损伤的保护作用。实验
3、设计：取去势 Wistar（威斯塔）大鼠（250-280 g, n = 61） ，分别皮下注射E、MPA、E 和 MPA、安慰剂。14 天后，用 Krebs-Henseleit（克雷布斯-汉斯莱特）缓冲液分别在体内和体外对大鼠心脏分离灌注，2 小时后，阻断左冠状动脉 45 分钟。实验结果：在体内试验中，IR 坏死区域的雌激素水平(21.8% 1.7%，风险区域)与对照组(42.8% 4.8%，风险区域; P0.05)相比显著较少。这种保护作用能被醋酸甲孕酮（MPA）和雌激素（E） （坏死区域， 38.2% 6.1%）的共同作用逆转。E 降低心肌髓过氧化物酶活性（0.2 0.1 单位/ 克组织）
4、 （对照组为 1.30.5 单位/克 组织，P0.05）的能力证实了雌激素对中性粒细胞浸润的影响。同时注射了 E和 MPA 的大鼠，心肌髓过氧化物酶的活性显着增至 1.10.3 单位/克组织。然而，醋酸甲孕酮也对雌激素在无中性粒细胞用缓冲液再灌注的心肌中起到的保护作用形成干扰，这意味着这个过程可能有更多机制参与。结论：在这项研究中，我们可以发现，醋酸甲孕酮可以抑制雌激素对心肌缺血再灌注损伤的保护作用，机制包括中性粒细胞依赖和中性粒细胞非依赖两种。关键词关键词：雌激；醋酸甲孕酮；心肌层；缺血心血管疾病是导致女性死亡和患病的主要原因1。虽然女性在绝经前心血管疾病发病率低于年龄相仿的男性，但绝经之后
5、，发病率就显著上升到和男性呈持平状态。从所观察到的性别差异及发病时间可以推测出，雌激素的撤出是这种差异存在的主要原因。所以，雌激素的缺乏是导致心血管疾病的重要危险因素之一。绝经后妇女使用雌激素疗法（ET）治疗心血管疾病有成效也证明了这个观点2,3。然而，雌激素疗法只适合已行子宫切除的女性，因为它能增加子宫内膜癌的发生率。因此，大多数女性在接受雌激素时会同时使用孕激素一类的化合物，比如在雌激素和孕激素的治疗（EPT）中加入醋酸甲孕酮(MPA)，以减少这种风险。最近几个比较ET和EPT的大规模临床试验的结果引发了关于孕激素在EPT中能产生不良影响的讨论4,5。最新研究结果表明醋酸甲孕酮（MPA）与
6、雌激素（E）的相互作用在细胞水平影响雌激素的良好效果6-8。在实验模型中，雌激素能减少心肌在缺血再灌注之后的损伤，至少是部分作用包括减少中性粒细胞渗透进入缺血的心肌9-11。本次研究的目的在于证实醋酸甲孕酮对雌激素对于缺血再灌注损伤保护作用的影响，研究其在临床体内慢性试验中是否和体外一样有类似的相互作用7。同时在体内、外使用雌激素对去除卵巢大鼠的心肌进行治疗，以确定全身和局部相互作用的相对强度。材料和方法材料和方法此项研究遵照美国国立卫生研究院颁布的关于使用实验动物保护条例和英国内政部于 1988 颁布的关于动物研究科学程序的指导方针的内容开展。本研究经过爱丁堡大学伦理审查委员会的认可。所有动
7、物饲养在环境条件可控的动物房，每 12 小时一次明暗转换，保持温度（212)和湿度的恒定，标准实验室饲料喂食和自来水自由采食。雌性 wistar 大鼠体重以 210g 到 280g 为宜（n=61;由查尔斯河实验室提供） ，双侧卵巢切除，吸入 4%三氟溴氯乙烷，并给以 1%-1.2%维持。简言之，背部切口暴露卵巢，用 5/0 丝线结扎固定后切除。用 5 毫米金属夹和 5/0 丝缝合伤口。大鼠随机地分配到治疗组中，在皮下植入分别含有 E(3mg;n=14)，MPA(3mg;n=13)，EMPA(n=15)和安慰剂(n=19)的无菌硅胶微丸。所有大鼠进行双侧卵巢切除，以消除自身雌激素的供应，各治疗
8、组仅接受植入体内的微丸来补充激素。植入的微丸已被证明可以在体内提供雌激素，使血药浓度达到限度内的水平（500pg/ml）12。该动物可从麻醉中恢复，并注射丁丙诺啡高氯酸溶液(0.5 mg/kg)皮下镇痛。实验结束前，每 3 天称一次大鼠的体重，确保大鼠能获得并保持恒定的体重，同时确定补充激素的影响。至少在 14 天后，将大鼠麻醉（腹腔注射戊巴比妥钠 50mg/kg；戊巴比妥钠，罗纳梅里厄，英国）体内试验颈总动脉和颈内静脉插管测量血压，根据需要提供额外的麻醉剂。大鼠气管插管后与室内空气相通(60 strokes/min 0.1mL/g)。用恒温控制的毯子将温度维持在37，在第四肋间打开胸腔。在切
9、口的任意一侧轻轻施加压力（用镊子）暴露出心脏，用5/0的丝线环绕结扎左冠状动脉。将心脏放回胸腔，经20分钟的稳定期，使用可逆的圈套器造成缺血。经45分钟的缺血，放松圈套器，心肌再灌注2个小时。再灌注阶段结束后，永久阻断左冠状动脉，颈静脉注射2ml依文思蓝（1%盐水）以确定风险梗死（AAR）的面积。然后通过非缺血区将心横向切成两半，270下储存，测量缺血性损害或者髓过氧化物酶（MPO）的活性。髓过氧化物酶试验采用髓过氧化物酶的活性评估中性粒细胞浸润和心肌累积13。本次在这项试验中，心脏将被分为风险梗死区和非缺血面积两部分，在-70下储存。分析时，将风险区域与包含磷酸钠缓冲液（20Mm;ph 4.
10、7） ，EDTA（0.015M）和氯化钠（0.1M）的缓冲溶液混匀，然后置于离心机，10,000转每分钟，4离心15分钟。弃去上清液，将沉淀混悬。然后采取4次冻融，超声处理10s,置于离心机，10,000 转每分钟，4离心15分钟。取一部分上清液（30L）分装入96孔板并与200L，0.05M 含二盐酸邻联茴香胺和0.0015%过氧化氢的柠檬酸磷酸盐缓冲液（pH=5）混合。在20分钟周期内在波长405nm处测定吸光度。髓过氧化物酶的活性定义为在25时1分钟内降解1mol的过氧化物所需的酶的总量（以毫克为单位） 。体外试验打开胸腔，在心脏分离之前用5/0的丝线环绕结扎左冠状动脉，切除子宫，称重。
11、主动脉插管，用改良后的灌注法经主动脉对心脏进行灌注14。用95%的氧气和5%的二氧化碳气化预滤Krebs-Henseleit溶液pH 7.4;含（单位 mM）NaCl 118, KCl 4.7, CaCl2 3.0,MgSO4 1.2, KH2PO4 1.2, EDTA 0.5, NaHCO3 25 and 葡萄糖11，在恒温37的条件下恒定速率10mL/min灌入心脏。经20分钟的稳定期，用与体内试验同样的方法可逆性阻断左冠状动脉；也就是，使缺血45分钟后再进行再灌注2小时。绷带捆绑，通过手臂注射2mL伊文思蓝染料（1%盐水）确定风险区域面积。然后通过非缺血区将心横向切成两半，270下储存，
12、分析。测量梗死面积心肌的损害和治疗的影响可利用改良后的三苯基氯化依文思蓝技术15测定。简而言之，在1%盐水中横向从顶部到底部将左心切成2-3mm的薄片。再将切片放置于35的2,3,5-氯三苯四唑（1%重量/体积普通盐溶液）中15分钟。再放置于10%的福尔马林溶液中10分钟使颜色固定，用1%的盐溶液漂洗10分钟。心脏被分成三个不同区域，非缺血区呈蓝色，风险区域分为两个部分，粉红色的为非坏色区，白色的为坏死区。分离三个不同区域，干燥，称重。统计学分析统计学分析采用PRISM软件(GraphPad, CA)。单向方差分析和杜克事后检验应用于比较分析数据，统计差异取P0.05。所有化学制剂和药物都是由
13、Sigma-Aldrich公司供应。结果结果身体和子宫的重量实验初始阶段，各试验小组中大鼠的体重没有显著差异（表 1） 。实验结束时，去除卵巢并接受雌激素大鼠的体重显著轻于接受安慰剂只接受 MPA 大鼠（P0.01;表 1） 。同时给予 MPA 对雌激素的作用没有影响。雌激素治疗同样引起与安慰剂用量有关的子宫重量增加（P0.001，表 1） 。单独使用 MPA 对子宫重量没有影响，也不会增强雌激素增加子宫重量的效应。体内试验没有治疗显著改变 AAR 大小（表 1） 。虽然整体上 AAR 没有显著差异，但相对于安慰剂组（P0.05;图 1A） ，雌激素治疗组内部的坏死区显著减少。而使用MPA 和
14、 E 的治疗组（P0.05）与单独使用 E 的治疗组相比，坏死区域显著增大。也就表明相对于安慰剂组，该组没有起到保护作用（图 1A） 。单独使用 MPA 的试验组相对于安慰剂组，其坏死区域的大小也无显著改变。缺血前的平均血压为71.84.0毫米汞柱，各治疗组之间没有显著差异。缺血初期(40.52.6 mm Hg)，血压急剧下降(P 0.05)，在30分钟的缺血过程中，数值逐渐回升，最终几乎与缺血初期前持平。以上试验没有对缺血和再灌注之后的血压造成显著影响。表 1 治疗对体重的影响和心肌梗死风险区域的面积处理初始体重(g)a最终体重(g)a子宫重量(体重的百分数)aAAR 占心面积 的百分数（g
15、） 体内试验AAR 占心面积 的百分数（g） 体外试验P199.66.7272.8 9.40.1 0.01c62.3 6.870.4 4.5E199.55.2231.0 8.4b0.3 0.0254.6 3.667.3 6.7MPA191.68.5254.4 11.60.1 0.01c64.9 6.163.8 2.5MPA+E202.76.7229.8 4.4b0.3 0.0263.7 5.070.8 4.8P,安慰剂；E,单独使用雌激素；MPA,单独使用醋酸甲孕酮；E+MPA,两种激素联合使用；AAR,风险区域。数据以平均值标准误表示a体重和子宫重，n = 14-19;AAR,n = 4-8
16、b P 0.01 与安慰剂相比c P 0.001 与雌激素组相比图1. （A）进行缺血再灌注体内试验后，卵巢切除后长期荷尔蒙疗法对心肌坏死区域的影响。 （B）坏死区域在图表中表现为其占风险区域总面积的比重及经过缺血再灌注体内试验老鼠体内的风险区域中髓过氧化物酶的活性。数据以U/g组织表示。该图的数据以平均值标准误表示。单向方差分析和杜克事后检验，*P 0.05。每组n = 4-6。P，安慰剂；E，单独使用雌激素；MPA，单独使用醋酸甲孕酮；E+MPA，两种激素联合使用。髓过氧化物酶试验与安慰剂组相比，给予E的试验组显著减少了风险区域MPO的活性（图1B） 。单独使用MPA组与安慰组相比，也没有显著改变MPO的活性。但是，当同时给予MPA和E时，风险区域的MPO活性比单独使用E的试验组显著提高了很多（P 0.05;图1
