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1、帕金森叠加综合征,北京天坛医院神经内科 冯涛,Parkinson-Plus Syndromes,定义：一些原发性神经系统退行性疾病具有帕金森样表现，同时具有其他复杂的临床表现提示在神经系统的其他部位也存在退行性改变，这类疾病总称为帕金森叠加综合征。 根据免疫组化及基因分为两大类： 共核蛋白病（synucleinopathies） tau蛋白病（tauopathies）,帕金森叠加综合征,MULTIPLE-SYSTEM ATROPHY PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY CORTICOBASALGANGLIONIC DEGENERATION DIFFUSE LEWY B
2、ODY DISEASE PARKINSONISMDEMENTIA-ALS,重要概念,帕金森综合征： 广义：有帕金森样表现的疾病总称 狭义：有帕金森样表现的非IPD的疾病总称 帕金森叠加综合征： 在帕金森样表现外合并其他神经系统退行性改变的疾病总称 继发性帕金森综合征： 有明确病因、有帕金森样表现的疾病总称,Multiple System Atrophy,MSA是散发的、逐渐进展的神经变性疾病。 MSA是锥体外系、锥体系、小脑和自主神经功能障碍的组合（AAN1998）。,MSA的运动障碍经常合并帕金森综合征、小脑共济失调、肢体肌张力障碍、肌阵挛和锥体系特征。 80% MSA患者主要表现为少动和强
3、直，另20% 患者主要表现为小脑共济失调，相应地分别被定义为MSA 的帕金森型或小脑型(MSA-P, MSA-C)。 自主神经功能障碍（包括泌尿生殖功能障碍和体位性低血压）是两种MSA亚型的特征。,Pathophysiology,MSA的病理主要表现是在CNS的许多部位出现神经元和少突胶质细胞缺失。 少突胶质细胞胞浆包涵体的出现提示病变主要累及白质。 少突胶质细胞对神经元轴突的营养功能障碍导致继发性神经元损伤。,病理大体观：桥脑橄榄萎缩（三叉神经根明显）,病理大体观,小脑半球的旁正中位显示小脑萎缩，特别是齿状核和白质的体积减小。 上图示MSA 下图示正常对照,GCIs：少突胶质细胞胞浆包涵体,
4、GCIs之外有广泛的髓鞘退行性改变,Figure: -synuclein immunostaining reveals GCIs in subcortical white matter.,共核蛋白病,流行病学,患病率：2-15/ 100,000 （USA） 平均发病年龄：52.5-55岁。 病程：1-18年，平均存活期6.2-9.5年。 性别比：男性多发，女：男约为1:3-9。 终末期：48%死于支气管肺炎， 21%猝死。,History,大多数MSA在40岁以后出现临床表现并快速进展。 自主神经和/或泌尿系统功能障碍通常首先发展。 有帕金森综合征表现的MSA通常对于左旋多巴治疗没有良好的反应
5、。 可能会出现皮质脊髓束受损的表现但不是主要表现。,Physical examination,Autonomic and/or urinary dysfunction,自主神经功能障碍在41-74% 患者中为首发表现，最终在97%患者出现。 女性患者最常见首发表现为生殖泌尿功能障碍，男性患者的最常见首发症状是ED。,Orthostatic and postprandial hypotension,体位性低血压：在站立3min内SBP下降至少20 mmHg或DBP下降至少10 mmHg。 至少68%的MSA有体位性低血压。 MSA易发生饮食后低血压。 51%MSA至少有1次晕厥。 MSA对降压或
6、者升压药物过度反应。,体位性低血压需要与姿势性心动过缓综合征鉴别，后者是在卧位改立位后心率增加40 bpm 而保持血压。 60%MSA在体位性低血压之外还合并仰卧位高血压，后者有时比较严重(190/110mm Hg)使得体位性低血压的治疗复杂化。,Parkinsonism,帕金森综合征表现可能是46%MSA的首发症状，最终出现在91%患者. 尽管强直和少动是主要表现，至少29的患者出现静止性震颤，但是经典的搓丸样静止性震颤只在8-9%MSA中出现.,大部分MSA对左旋多巴的治疗反应不明确。 大约28-29%MSA对左旋多巴反应比较灵敏，但只有13能维持这种良好的反应。 早发MSA(年龄小于49
7、岁)有左旋多巴反应良好的倾向。,Cerebellar dysfunction,只有5MSA以小脑症状或体征为首发表现。 小脑型MSA（MSA-C）以步态和肢体共济失调为最常见表现；震颤、锥体系表现和肌阵挛比较少见。,Clinical Domains and Features in the Diagnosis of MSA,Clinical Domains and Features in the Diagnosis of MSA,Clinical Domains and Features in the Diagnosis of MSA,Clinical Domains and Features
8、in the Diagnosis of MSA,Clinical Domains and Features in the Diagnosis of MSA,Exclusion Criteria for Diagnosing MSA,Exclusion Criteria for Diagnosing MSA,Diagnostic Categories of MSA,Diagnostic Categories of MSA,MSA and PD,MSA常见帕金森综合征表现。大约10临床诊断为PD的病理诊断为MSA。 Wenning等根据病理对照研究建立了MSA与PD的鉴别预测模型。下列特征支持MS
9、A诊断： 对左旋多巴反应差 自主神经功能障碍 构音障碍或者球麻痹 无痴呆 无左旋多巴诱发的精神症状 跌倒,MSA and PAF,Bradbury等1925年首次将原发性低血压诊断为PAF,但是目前PAF的诊断标准是指在没有锥体外系、锥体系和小脑功能障碍基础上的自主神经系统障碍。 MSA在自主神经系统的中枢受累，而PAF在自主神经系统的外周受累。,血浆去甲肾上腺素过低提示PAF。 倾斜试验中血管加压素反应提示PAF。 MSA的进展比PAF快，预后更差。 病理发现在PAF路易体常见。,MSA and PSP,PSP临床表现可能类似于MSA。 垂直眼动检查有助于鉴别PSP和MSA。 出现心血管自主
10、神经功能障碍是PSP的排除标准。,MSA and CBD,CBD单侧起病，受累肢体显著的强直肌张力障碍。 CBD皮层表现：失用，异己肢征，皮层感觉缺失，皮层反射性肌阵挛，在MSA罕见。,Lab Studies,The following laboratory tests can assist in the diagnostic process: Blood status 仰卧位去甲肾上腺素水平正常而直立位则变低。 Response to levodopa 左旋多巴反应差或无。,Imaging Studies,123I MIBG心肌显像,123I MIBG 心肌显像可以在出现自主神经功能障碍早期
11、鉴别PD和MSA。 PD心肌123I MIBG吸收显著低于MSA以及正常对照。,MR：T2加权像上脑桥的十字形信号影即“十字征”,MR: MSA的小脑十字征,MR: MSA的小脑十字征,十字征机制：脑桥核及其发出的通过小脑中脚到达小脑的纤维变性，而由齿状核发出构成小脑上脚的纤维和锥体束未受到损害。桥横纤维和小脑中脚的变性和神经胶质增生使其水量增加，形成MRI的T2加权像脑桥的十字形高信号 不仅在OPCA，而且在MSA其他两型:SND、Shy-Drager综合症也有类似征象。,MR:小脑中脚病变的鉴别,Case1：OPCA,T2WI示双侧小脑中脚萎缩并有对称高信号，桥脑有十字征，小脑明显萎缩。
12、Case2：肾上腺脑白质营养不良症，T2加权MRI示双侧小脑中脚、桥脑锥体束和小脑白质对称高信号，小脑有萎缩，四脑室有轻度扩大。 Case3：Wilson病，T2加权MRI示双侧小脑中脚对称高信号，桥脑数个高信号，小脑轻度萎缩。,MR:小脑中脚病变的鉴别,Case4：低血糖昏迷，T2加权MR示轻度双侧小脑中脚高信号，DWI示双侧小脑中脚高信号，第二天复查时这些变化均消失！ Case5：脑梗塞，见双侧小脑中脚对称高信号，同时见左侧小脑前下动脉分布区脑梗塞和桥脑腔梗。,PET,葡萄糖代谢：壳核FDG吸收减少。 D2受体显像：11Craclopride示纹状体D2下降 DAT显像：18F-CIT示纹
13、状体DAT下降 OPCA ：小脑FDG吸收减少,FDG-PET: IPD and MSA,Practical Management of MSA,强直少动的药物治疗 左旋多巴剂量可达到800-1000 mg/day 多巴胺受体激动剂可作为二线药物 金刚烷胺可作为三线药物 局灶性肌张力障碍 肉毒素A注射,体位性低血压 夜间床头抬高 穿弹力袜 提高盐的摄取量 氟氢可的松 0.1-0.3 mg/day Ephedrine 15-45 mg t.i.d L-threo-DOPS:300 mg b.i.d. 米多君 2.5-10 mg, t.i.d.,PSP,概述,进行性核上性麻痹(progressiv
14、esupranuclearpalsy,PSP)是由多伦多的Steele,Richardson和Olszewski于1964年首先报告的。 因本病有核上性眼球运动麻痹所以命名为进行性核上性麻痹。,流行病学,患病率：无资料。 发病率：5.3/10万,随着年龄增长而增加。 性别比：男女比为2.41。 发病年龄：4573岁(平均55岁)。 病程：211年(平均5.6年)。 帕金森综合征患者中约有4%为PSP。,神经病理学,主要病变部位：在苍白球内侧部、丘脑底核、红核、黑质、蓝斑、上丘、楔状核、桥脑被盖、下橄榄核、小脑齿状核等。 主要病理特点：神经细胞消失、神经原纤维缠结(NFT)出现，颗粒空泡变性及神
15、经胶质增生,在小脑齿状核可见到粘液变性。 PSP的NFT分布特征与CBD不同。 PSP是一种tau蛋白病。,临床特征,姿势、动作及步态,颈部肌张力异常: 是PSP特征性表现,但初诊时伴有颈部肌张力异常的有21%,最终出现率也只有46%。 肌强直: 常表现为越接近躯干越明显,而手在初期多呈肌张力低下。 动作缓慢: 无震颤,为单纯运动不能症(pureakinesia)。,步行障碍： 主要表现步态不稳。以冻僵足或奇异动作(kinesiaparadoxale)为特征,出现帕金森病样小碎步行走者少见。 姿势反射障碍： 从病初就常向后方倾倒。,眼球运动障碍,眼球运动障碍为本病的核心症状。 主诉：视物模糊、
16、阅读困难、复视、眼干等。 查体：主要为核上性眼球运动障碍，核间性眼肌麻痹。 眼球运动障碍出现时间： 20%病例出现初发症状的同时就伴随眼球运动障碍,40%于发病第3年出现,30%发病11年才出现眼症状。少数始终未出现。 视力、视野及瞳孔对光反射仍保存。,精神和智能障碍,智能障碍缺乏如失语、失用及失认等大脑皮质性症状,为所谓的“皮质下痴呆”。 精神症状主要有抑郁、欣快、易激惹、情感失控、夜间谵妄,伴有幻觉妄想等。 智能障碍发生率：病后1年内为52%,至晚期可达69%。一般本病的智能障碍程度较轻,但也有个别病例表现为高度智能障碍。,痴呆都是以额叶症状为特征,PET检查显示额叶葡萄糖利用率下降，但是PSP脑内主要病变在基底节、脑干和小脑,。 提示是由于来自脑干及皮质下神经核向大脑皮质的投射通路遭到破坏而引起的“额叶离断综合征”(frontaldeafferentatinsyndrome)。,NINDS-SPSP诊断标准,很可能PSP： 进行性加重 40岁后起病 垂直性核上性眼肌麻痹 在症状第一年内姿势不稳反复跌倒 无引起上述表现的其它疾病的证据,
