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1、巴金森氏症與其他運動功能障礙的藥理學處置,國防醫學院藥理學科 黃翊恭,Tremor: 關節附近有規律的振動 舞蹈症(chorea): 身體不同部位無法預測的不規則非自主肌肉抽動 扭曲(athetosis) 不正常姿勢(dystonia) 抽搐(tics) 多數運動障礙疾病與basal ganglia有關,Parkinsonism,症狀: 肌肉僵直, 運動徐緩, 震顫和姿態不穩 病理生理機轉可能與某些尚未確認出的神經毒物或氧化反應過程產生之自由基有關 遺傳因素亦有關(特別是小於50歲即發病之病例) Progressive,患者之basal ganglia多巴胺大量減少 治療方式: 1. 重建及恢
2、復多巴胺神經活性(e.g. levodopa, dopamine agonists) 2. 恢復basal ganglia的膽鹼與多巴胺神經調控機轉的平衡(e.g. antimuscarinic drugs),Blue: inhibitory Gray: excitatory,Levodopa,多巴胺不能通過血腦屏障 Levodopa為多巴胺前驅物質, 可通過血腦屏障 口服後於小腸快速吸收, 1-2小時出現血漿最高濃度 血漿中半衰期為1-3小時 主要代謝物為HVA及DOPAC,Dopa decarboxylase inhibitor: carbidopa Sinemet: levodopa +
3、 carbidopa (1:4或1:10) 餐前服用 長期服用levodopa必須逐漸減低劑量以避免副作用 服用後3-4年效果逐漸變差, 最後終致完全失效,藥物不良反應: 1. 胃腸效應 噁心, 厭食及嘔吐 服用30-60分鐘前服用制酸劑 2. 心血管效應 心律不整 姿態性低血壓(一般無明顯症狀),3. 運動困難 80%患者會出現運動困難 臉部和遠端肢體的choreoathetosis最常見 劑量相關 易發於並用dopa decarboxylase inhibitor患者,4. 對行為之作用 憂鬱, 失眠, 焦慮, 焦躁, 嗜睡, 意識混亂, 妄想, 幻覺, 夢靨, 欣快及其他情緒或個性的相關
4、改變 易發於並用dopa decarboxylase inhibitor患者 易發於同時有腦部疾病或手術者 Clozapine, olanzapine及risperidone可減輕這些作用,5. 療效起伏 逐漸減少反應(wearing-off reactions) 劑量終點運動不能(end-of-dose akinesia) 開-關現象(on-off phenomenon): 運動困難週期症狀 降低劑量或給予多巴胺致效劑可改善開-關現象,白天服食低蛋白食物有助改善開-關現象 改服釋放劑型的Sinemet也可能有效 6. 其他不良反應 瞳孔放大 誘發急性青光眼發作,Drug holidays,可
5、減低部分藥物不良反應, 但對開-關現象並無幫助 逐漸減量 急停 嚴重無法運動狀態 停藥3-21天均有報告 暫時性療效增加 已漸不受重視,藥物交互作用,Vit. B6會促進levodopa在大腦外的代謝速率, 除非並用carbidopa, 否則levodopa會失效 同時服用MAOA inhibitors或停藥未超過2週之患者不能服用levodopa, 以免造成高血壓危象,禁忌,精神病患 窄角青光眼(angle-closure glaucoma) 黑色素瘤 不明原因皮膚疾患 消化性潰瘍 心臟病患,多巴胺致效劑,第一線用藥 Bromocriptine and pergolide Pramipexo
6、le and ropinirole 可用於劑量終點運動不能, 開-關現象及對levodopa逐漸失效之病患,Bromocriptine and Pergolide,Bromocriptine: D2受體致效劑 Pergolide: D1 and D2受體致效劑 治療Parkinsonism症狀Pergolide較有效 同時併服的levodopa劑量必須降低至原來單獨服用時的一半 不良作用: 1. 胃腸道副作用,厭食, 噁心, 嘔吐 便秘, 消化不良, 迴流性食道炎 2. 心血管副作用 姿態性低血壓 無痛性肢端血管收縮 心律不整 3. 運動困難 不正常動作,4. 精神障礙 意識混亂, 幻覺, 妄
7、想 5. 其他副作用 頭痛, 鼻塞, 醒覺提高, 胸膜或腹膜纖維化, 肢端紅痛 禁忌: 精神病, 心肌梗塞, 周邊血管疾病, 消化性潰瘍,Pramipexole and Ropinirole,較不易出現肢端紅痛等副作用 Pramipexole對D3受體親和力較強 Pramipexole具排除hydrogen peroxide作用 Pramipexole大部分直接由尿液排出 Ropinirole為一選擇性D2受體致效劑,MAO inhibitors,MAOA and MAOB Selegiline (MAOB inhibitor) 可減低開-關現象或逐漸減少反應 Adjunctive treat
8、ment 具抗氧化功能(清除自由基) 減緩巴金森氏症惡化 Rasagiline (MAOB inhibitor) (實驗中),COMT inhibitors,Catechol-O-methyltransferase (COMT) 抑制dopa decarboxylase會造成COMT代償性活化 COMT可將levodopa代謝為3-O-methyldopa (3OMD) 3OMD可與levodopa競爭穿透小腸黏膜與血腦屏障,COMT inhibitors可延長levodopa作用時間 可改善levodopa療效起伏現象 Tolcapone and entacapone (不具肝毒性, 且只具
9、周邊之作用) 藥物不良作用: 運動困難, 噁心和意識混亂,Amantadine,原為抗病毒藥物 治療巴金森氏症之機轉仍不清楚, 但可能與加強多巴胺神經功能有關 低效力, 療效短 藥物不良作用: 不安, 憂鬱, 失眠, 焦躁, 過度興奮, 幻覺和意識混亂 毒性反應: acute toxic psychosis, 抽搐,Livedo reticularis (網狀青斑, 一種末梢血管疾病)偶爾會發生 周邊水腫 禁忌: 癲癇, 鬱血性心衰竭,Acetylcholine-blocking drugs,逐漸提高劑量 對肌肉僵直或抽搐較有效, 而對運動遲緩效果有限 停藥必須逐步減藥 副作用: 口乾, 尿液
10、滯留, 視力模糊, 散瞳. 禁忌: 攝護腺腫大, 阻塞性腸胃疾病, 窄角青光眼,外科治療,Thalamotomy Posteroventral pallidotomy 高頻腦組織深部刺激法 多巴胺神經組織移植,實驗性療法,Glutamate拮抗劑 Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) 正腎上腺素前驅物質DOPS及Vit. E無效,藥物引發的巴金森氏症,Reserpine Haloperidol 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) MPTP MPP+MAOB,其他運
11、動障礙,Tremor 焦慮, 疲倦, thyrotoxicosis 靜脈注射腎上腺素或isoproterenol (beta-adrenergic agonist) 氣管擴張劑, 三環抗鬱劑, 鋰鹽 可能與beta adrenergic receptor被活化有關 治療藥物: propranolol,Huntingtons disease,顯性遺傳疾病 Chorea and dementia 成因: 黑質紋狀體多巴胺神經徑路功能過激 治療藥物: 多巴胺相關藥物為主 Reserpine and Tetrabenazine 多巴胺拮抗劑,Wilsons disease,隱性銅離子代謝遺傳疾病 血清中銅離子及ceruloplasmin減少, 累積於腦部及內臟 治療藥物: penicillamine (dimethylcysteine) (銅離子螯合劑) 避免食用含銅量高食物 Trientine, Zinc acetate, Zinc sulfate,
