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1、生长激素缺乏性矮小症,中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 内分泌科 潘 慧 副教授 ,有关生长的基本知识 生长的评估 矮小症的定义以及病因 生长激素缺乏性矮小症的诊断与治疗 争议与进展,讲座纲要,一、有关生长的基本知识,生长发育均受基因调控 生长:器官与个体的长大有形态的变化可以测量 发育:组织、器官功能的成熟与完善,生活环境 居住条件、阳光、空气、水、 生活习惯、文化教养、运动、 医疗保健服务等,营养 适当的量与比例 使生长潜力充分发挥,疾病 急性疾病使体重下降， 慢性疾病影响身高和体重,母亲情况 营养、情绪、疾病(高血压、妊娠毒血症、 糖尿病、感染)、畸形(子宫、胎盘异常)、
2、药物摄入、X线、酒、烟、尼古丁等,遗传 (种族、家族、性成熟的迟早、 对营养的需求、对疾病的抵抗等。 人体高度7080%取决于遗传潜力),激素 生长激素、甲状腺激素、 肾上腺皮质激素、性激素 （雌性激素、雄性激）等,生长激素分泌轴,GH轴,激素对生长的作用,儿童不同生长发育期 激素对生长发育的作用,Knemometer 测下肢长度,婴儿身长测量,儿童身高测量, 身高的增加/单位时间(cm/year)身高百分位数的改变(与同年龄、性别儿童的比较)身高的标准差记分(SDS)SDS=(患儿身高-正常儿童身高)/正常儿童身高的标准差生长速度的改变(与同年龄、性别儿童的比较)生长速度的标准差记分(SDS
3、)SDS=(患儿生长速度-正常儿童生长速度)/正常儿童生长 速度的标准差,二、生长的评估指标,正常生长曲线,男,女,生长曲线:不同年龄的生长轨迹.,2个快速生长期 婴儿期,青春发育期,GH分泌型式 紧密随着睡眠期,6岁男孩 24小时GH谱,a 巨人症 生长速度 7 cm/年,b 正常高个 生长速度 7 cm/年,c GHD 生长速度 3 cm/年,d GH神经分泌异常 生长速度 4 cm/年,不同年龄正常人血清hGH基础值,正常儿童不同青春期SM-C水平,190例儿童血IGFBP-3水平,190例正常儿童血IGF-1BP3 水平与青春发育期之关系,身高正常的判断方法,标准: 与同龄、同性别、同
4、种族正常儿群体身高比较计算 标准差法(SDS) 2SD SD 均数 -SD -SD高大 中上 中等 中下 矮小 百分位法(%)97 - 75 - 50 - 25 - 3高大 中上 中等 中下 矮小,三、矮小症的定义以及病因,中国矮小症患病率,矮小症的病因构成,生长激素缺乏性矮小症 诊断与治疗,Results of Survey of Prevalence of IGHD in City School Children in Beijing,Survey of IGHD in School Children of Beijing Measurement of Height,生长激素缺乏症(GHD
5、),生长障碍的诊断步骤,问病史胎龄、娩出方式、身长、体重、有无窒息、畸形胎次、产次、妊娠及生产史，孕期健康，饮酒、吸烟史，感染家族中父母及其他成员的身高情况，父母的青春发育史患儿有无不良精神心理因素喂养和食欲情况以往测量的身高记录，绘制生长曲线,一般检查生长曲线，家系图性征、性腺和超声波检查BA内分泌激素(激发试验,IGF-1,IGF-BP3, 甲功等)MRI(垂体不发育,发育不良,空蝶鞍、视中 隔发育不全等)染色体 疑为青春发育延迟性矮小及性腺功能障碍 者进行LHRH激发试验或HCG激发试验,运动试验 睡眠试验GHRH兴奋试验胰岛素低血糖刺激试验（胰岛素试验） 左旋多巴刺激试验（简称左旋多巴
6、试验） 精氨酸试验 其他试验,GH药物激发试验,GH峰值判断, 5g/L 全部缺乏510 g/L 部分缺乏 10 g/L 正常 10 g/L IGF-1 ,GHD,各种GH试验的比较,GH测试评价,筛查试验：运动试验 容易做、可靠性低L-dopa 特异性低可乐定 敏感性低 确诊试验:精氨酸ITTglucagon,GHD诊断思路,正常 IGF-1, IGFBP-3 低不是GHD GH激发试验 可能GH1或GHDGH正常 GH10g/L正常矮小 GH高 GHD 或GHND、ISSGH1(Laron 侏儒),548例中国GHD患者,一般情况 男性/女性 437/111 诊断时年龄（岁） 12.1 4
7、.6 诊断时身高SDS - 4.6 1.7,Organic 27(5%),Idiopathic 521(95%),Etiological Classification,Etiology of 27 Organic GHD,521例IGHD患者男女比例及年龄、身高SDS,双胎之一是GHD,IGHD 垂体柄断裂MRI冠状位图,Clinical Features of Patients with/without MRI-Identified Pituitary Stalk Transection,* P0.05, compare GHD with normal and transected pitu
8、itary stalk,垂体柄断裂与身高SDS和 L-多巴试验GH峰值之关系,1956年首次从人垂体中提取phGH1958年用于临床治疗GHD病人1984年发现：phGH治疗后发生慢病毒脑炎，被禁止使用。1979年采用基因重组技术，rhGH问世。80年代开始用于临床 目前国内已生产至少5种rhGH,FDA已经批准的rhGH十大适应症,_适应症 批准时间 GHD患儿的长期治疗 1995.3.25AIDS相关的代谢病和消瘦 1996.8.23PWS患儿的长期治疗 2000.6.20IUGR出生后持续矮小 2001.7.25成人GHD的替代治疗 2001.7.25Turner综合征伴生长障碍的治疗
9、2003.7.25特发性矮小 2003.7.25短肠综合征 2003.12.1儿童肾移植前肾衰相关的生长障碍 2005.6.28SHOX基因但不伴GHD的患儿 2006.11.1 ,生长激素缺乏症,目的：追赶生长恢复并保持正常生长速度获得“青春期猛长”时机达到理想成人最终身高 剂量：0.5-0.7IU/kg/W每日睡前皮下注射1次。 疗程：开始治疗年龄越小，疗效越好一般持续到骨骺愈合,GHD治疗,Lawson wilkins 儿科内分泌学会药物和治疗委员会 J Pediatr 2003,143:415-21,FDA批准剂量0.180.3mg/kg/wk,有效：第一年GV 比原GV加倍（如BA已
10、12岁） 比原GV3cm/年 SDS 0.25 IGF1正常,基本疗效评估概念,PAH-预测成年身高 FAH-最终成年身高接近成人身高（NAH，Near Adult Height）的定义：女性NAH：在年龄18岁以上或者年龄在14岁以上加上Tanner分期4期以上时的身高男性NAH：在年龄20岁以上或者年龄在16岁以上加上Tanner分期4或5期以上时的身高,成年终身高的组成,出生时，50cm;1岁时，75cm 2岁后，生长速度约5cm/y 青春期前，占身高80% 青春期，占身高20% 男性终身高比女性高约12cm。（其中50%由于男孩青春发育晚一些，另外的50%由于青春期的生长幅度要大些）,
11、基本疗效评估概念,最终成人身高 （FAH，Final Adult Height）：指的是生长速度小于1cm/年，男孩而言骨龄大于17岁，女孩骨龄大于15岁时的身高。,日本1959GHD中生长速度与hGH剂量关系,Genotropin 注射次数对 未治GHD儿童生长速度的影响,生长激素治疗的推荐剂量,病种 剂量(mg/kg/周) (u/kg/日) GHD 0.23 0.1 ISS 0.33 0.14 特纳 0.33 0.14 IUGR 0.48 0.2 CRF(肾衰) 0.33 0.14,陶 部分性GHD 女 10.5岁 开始rhGH治疗父 H164cm 母 H156cm TH 153.5cm,
12、GH0.1u/kg,组别 例数 治疗前 治疗后身高 GV 身高 GV (cm) (cm/年) (cm) (cm/年) 协和 63 119.7 2.90.9 126.0 14.03.2上海 55 116.0 2.90.8 12314 13.23.5北京儿童20 104.7 2.70.8 111.3 13.31.5,国产rhGH治疗GHD疗效（6个月）,*p0.05, 与治疗前比较,*p0.05, 与治疗前比较,rhGH（珍怡）治疗GHD的促生长效果,*p0.05, 与治疗前比较,Genotropin治疗3年 生长速度与治疗年限关系,长期rhGH治疗GHD效果GV SDS（cm/yr） 第1年 10-12 0.77 0.58 第23年 7-9 0.5 第4年 5-6(达正常青春前期GV，无追赶性生长) FAH 达一般人群0.7 -1.5SD,rhGH治疗GHD的临床疗效,影响GHD疗效的因素,影响FAH的相关因素(人群-0.7-1.5SDS)正相关 负相关 与治疗开始的Ht 开始治疗的年龄 第1年GV 开始治疗时的BA 疗程 青春期发动年龄 靶身高 出身时身高,hGH疗效欠佳的原因,治疗的顺应性不好 制剂或注射技术不好 亚临床甲减的影响 同时有全身慢性疾病 治疗期间同时应用药理剂量糖皮质激素 脊柱曾经进行放射性治疗 骨骺已经闭和 其他等等,
