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1、重症肌无力,(Myasthenia Gravis),309医院神经内科 魏东宁,MG 历史,1672英国物理学家Thomas Willis描述这样一群人具有”肌疲劳现象”。,1895正式命名为Myasthenia Gravis 。(严重的肌无力)1901年，德国神经病学家Hermann Oppenheim 首次提出MG与胸腺异常相关。,1934年Mary Walker提出使用胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明治疗MG。1937年Blalock 首次提出切除胸腺治疗MG。,1960年Simpson and Nastuck提出MG为自身免疫性疾病。,MG 概 念,MG重症肌无力是一种神经-肌肉接头处突触后膜
2、乙酰胆碱受体减少而出现传递障碍的自身免疫性疾病。,MG 概 念,MG是T细胞依赖的、抗乙酰胆碱受体、抗体介导的、细胞免疫依赖性、补体参与的的一种自身免疫性疾病。,流行病学资料,发病率为20-40/10万，我国患此病的人数约为70万。MG可发生于任何年龄。 25病人于21岁前起病。发病高峰，女为2030岁，男为5070岁。在40岁以下患者中，女性发病率高，男女比例为7：3，50岁以上患者中，男性比例增高，男女比例约为3：230%重症型，累及呼吸肌,MG 病因研究,一、MG 是横纹肌突触后膜nAchR参与的自体免疫性疾病抗乙酰胆碱受体抗体(nAchR-Ab)的作用下,乙酰胆碱受体的数量减少,敏感性
3、下降。50-60年代: 胸腺素增高抑制乙酰胆碱合成。 60年代以来: 提出自体免疫学说。73年建立电鳗鱼实验:将纯化的电鳗鱼的烟碱型乙酰胆碱受体(nAchR)免疫动物建立重症肌无力模型,并以此测出重症肌无力病人血清中抗乙酰胆碱受体抗体。,MG 病因研究,二、重症肌无力是T细胞依赖的自体免疫疾病 重症肌无力患者周围血中存在高度优势的nAchR特异性T淋巴细胞。研究发现AchR抗体的产生由于胸腺组织中自身反应性T细胞的异常活化和增殖 ，进一步激活B淋巴细胞，产生抗体。 80%重症肌无力病人伴有胸腺异常。33%-75%胸腺瘤病例有重症肌无力现象,MG 病因研究,MG 病因研究,三、遗传基因在自体免疫
4、发生过程起重要作用,MG 病因研究,MG患者亲属的发病危险度为2% 4%, 显著高于普通人群的患病率。提示遗传因素在MG的发病过程中起重要作用。,A 目前认为人类白细胞共同抗原HLA -类及HLA -类基因位点对易感性起主要作用1 9 7 2 年Pirskanen 等最初发现HLA -类等位基因( B 8 和A1 ) 与MG有关。目前的研究表明HLA -A1 B 8 DR 3 是MG的主要遗传表型, 遗传因素的影响在伴发胸腺瘤的患者中更为明显。 有研究报道过, 中国MG的发病可能有关的类等位基因有HLA -DRB 1* 0 9 0 1 / 1 3 0 1 / 0 4 0 1 这三个基因。,B
5、编码乙酰胆碱受体亚单位的CHRNA1 基因与MG编码AChR亚单位的是CHRNA1 基因, 它影响MG遗传易感性,三、遗传基因在自体免疫发生过程起重要作用,MG 病因研究,C 编码胆碱酯酶的基因与MGDori 等提出通过抑制AChE基因表达的mRNA 治疗神经肌肉疾病, Monarsen 的药物，一种AchE 靶位的抗过敏原, 可以选择性破坏AChE-mRNA。发现给大鼠口服Monarsen , 提高了肌肉活动电压、速度和时间。,D 编码骨骼肌特异性的酪氨酸激酶（MuSK) 与MGChevessier等报道过一例罕见的先天型MG。该病例研究分析是由于编译突触后膜的MuSK变异而引起的MG。,用
6、AChR刺激MG病人周围血淋巴细胞的淋巴母细胞转化试验，结果提示MG病人体内有针对AChR的特异性细胞免疫。MG病人周围血淋巴细胞亚群有变化，用提纯的特殊淋巴细胞亚群，可行MG的被动转移。说明细胞免疫确参与MG的发病机理。MG病人血中总补体量减少与MG病情恶化有关；MG病人与EAMG动物NMJ处突触后膜上有补体沉积。这些提示补体与MG有关。若把AChRAb输入补体耗尽了的实验动物，则不能致EAMG的被动转移。这提示补体也参与MG的发病机理。,四、细胞免疫、补体参与MG发病过程,MG 病因研究,MG 病因研究,近几年关于MG病因研究无明显突破，处于平台期，基础研究重点放在自身抗体、免疫耐受研究上
7、。,有关MG体内AchRAb是如何产生的及其产生除胸腺外是否还存在其他部位？,AchRAb阴性患者，MG发生的病因如何？其他相关抗体参与MG的病理生理过程如何?MuSK、 Ryanodine受体如何参与MG的发病过程？,四、病因研究尚待解决的问题,MG 临床表现,5060患者首先眼外肌受累首发为肢体无力，下肢无力13，上肢无力3。首发为延髓肌受累，表情呆板、面颊无力3，构音困难、进食呛咳1。,首发症状,临床主要特征是局部或全身横纹肌于活动时易于疲劳无力，经休息或用抗胆硷酯酶药物后可以缓解。也可累及心肌与平滑肌，表现出相应的内脏症状。, 肌无力一般只累及随意肌 肌无力症状呈波动性 肌腱反射开始正
8、常，反复叩击则肌腱反射迅速减弱。而受累肌则开始即可能减弱 经过较长时间，可发生自行部分缓解，但完全缓解少见 受累骨骼肌分布不能按神经支配来解释 每一病例的肌无力的分布可不对称及程度可不相同,MG 临床表现,型：单纯眼肌型，始终眼外肌受累。激素等治疗反应佳，预后佳。型：轻、中度全身型，有四肢受累。早期治疗反应好，预后好。a型：四肢受累较轻，无球部受累；b：四肢受累较重，有球部受累。型： 急性进展型，病程短于半年发展至延髓、肢带、躯干及呼吸肌的严重肌无力。治疗反应较差，预后较差。型：晚发重度全身型，病程长于半年，常由 、a、 b型等经数年数十年发展而来。治疗反应差，预后差。型：肌萎缩型 ，即在起病
9、半年内即开始肌萎缩。少年型 ：以单纯眼肌型多见先天型 ：婴儿期发病，有家族史，属常染色体隐性遗传，症状严重新生儿型 ：48小时出现症状，持续数日数周，逐步改善至痊愈, 成人型, 儿童型,MG 临床分型,Osserman分型,MG 辅助检查,A: 新斯的明实验：(1)试验用药：肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.01.5mg，儿童剂量酌减。为消除其M胆碱系副作用，可同时注射阿托品0.51.0mg。(2)记录方法：按患者受累肌群作多项观察。每项指标在用及用药后每10分钟测定一次，每10分钟记录一次该时与用药前数据的差值。试验结束后，每项求出注射后6次记录值的均值。 阳性率：眼肌型MG 80%，全身型MG为
10、95%。假阳性可见于脑干肿瘤。B：腾喜龙实验：(1)实验方法：腾喜龙（每安瓿含10mg），先静脉注射2mg；若无不良反应，则于30秒内将剩余8mg注入。(2)结果判断：若为肌无力危象，则呼吸机无力于0.51分钟内好转，45分钟后又复无力。若为胆碱能危象，则会有暂时性加重伴肌束震颤。若为反拗性危象，则无反应。,C: ACHR-Ab检测：阳性率7090，伴有胸腺瘤的达7693，全身型达8590，而单纯眼肌型为3654。假阳性可见于SLE、类风湿性关节炎，下运动神经元病等。D：电生理学检查：重复电刺激：电生理发现低频衰减阳性。 正常情况下，神经的重复电刺激使每一次神经冲动释放AChR量减少，尽管其A
11、Ch量减少，仍能保证正常的NMJ传导。但MG病人由AChR数目减少，安全系数降低，正常重复电刺激所致正常生理性ACh释放减少，也会使NMJ处传导障碍。其阳性率高达60%，全身型MG高于眼肌型。,MG 辅助检查,MG 辅助检查,D：电生理学检查：单纤维肌电图SFEMG ：该检查是诊断神经肌肉接头病变的最敏感的辅助手段。在MG的诊断中，其特异性高达97。远高于重复电刺激。目前认为SFEMG正常，则可排除MG。,我科目前收治MG患者212例，其中90例（42.5%）行胸腺切除术+纵隔脂肪清扫术中，发现66例为胸腺增生（30% / 73%）。 20例为胸腺瘤（9.4% / 22%） 3例为胸腺正常，1
12、例胸腺萎缩。 其中胸部CT提示正常胸腺组织，其中有50%经术后病理证实为胸腺增生。胸部CT提示为胸腺瘤者，术后符合率达90%。,MG 辅助检查,E：胸腺CT：文献报道80%MG患者存在胸腺异常，其中20%为胸腺瘤。,MG与其他疾病的关系,MG患者往往伴有甲状腺功能异常，包括甲状腺功能亢进及减退。有人提出甲状腺素不能使胸腺细胞凋亡，而是促进胸腺细胞的增殖。,MG患者肌无力症状会随甲状腺功能的改善而好转吗？甲状腺功能异常能加重胸腺手术后MG危象的发生吗？,MG与甲状腺功能异常,我科收治的212例MG患者中，合并甲状腺功能异常者有20例，占9.4%。其中1例为甲状腺癌。,可伴有其它自身免疫性疾病 如
13、桥本甲状腺炎、胰岛素依赖性糖尿病、干燥综合征 、风湿性关节炎、SLE、自身免疫性胃炎、恶性贫血、多发性肌炎、硬皮病、肾炎、自身免疫性血小板减少等。心脏病变 1984年，Hofstad发现16MG有心律失常，尸解发现局限性心肌炎，也有报道左心室功能损害。 其它 MS、胸腺瘤之外的肿瘤、EP等,MG与其他疾病的关系,MG 与癌性肌无力鉴别,鉴别项 MG Lambert-Eaton 年龄 青少年，多50岁 性别 女性居多 男性居多 伴发疾病 其他自身免疫性疾病 2/3伴癌症，尤以肺Ca 患肌分布 多有眼外肌受累 下肢上肢，近端远端颅神经支配肌受累 颅神经支配肌多不受累 疲劳试验 药物试验 可以，但多
14、数 ACHR-Ab检测 80 电生理试验 低频、高频下降10% 低频下降100200 胸腺CT 肿瘤、增生、退化不良 腱反射 开始正常，迅速减退/消失 开始减退/消失 小脑功能 正常 30存在异常及感觉异常 治疗 ChEI等 盐酸胍乙啶、手术等,A： 胆碱酯酶抑制剂：新斯的明、吡啶斯的明、酶抑宁等。以吡啶斯的明最常用，副作用较小。30-60mg/次，3-5次/日，溴化新斯的明15-90mg/次，3-5次/日。对心率过慢，心律不齐，机械性肠梗阻以及哮喘患者均忌用或慎用。副反应包括：常见的有腹泻、恶心、呕吐、胃痉挛、汗及唾液增多等。较少见的有尿频、缩瞳、肌张力增高等。接受大剂量治疗的重症肌无力病人
15、，常出现精神异常。 国外有报道， 应用溴地斯的明治疗神经源性无张力性膀胱，患者73岁，10mg/d，连续2年以上，因中毒致胆碱能危象。,MG 治疗,MG 治疗,B：免疫抑制剂：激素：适用于1、单纯眼肌型MG。2、病情恶化又不适于或拒绝做胸腺摘除者。3、胸腺摘除术后。 冲击疗法：甲强龙500-100mg，3天减量。2周内病情加重。我科目前出现3例激素使用后3天出现肌无力危象。 口服强的松45-80mg次/日，持续3-5个月，对于眼肌型MG缓解率较单纯使用AchE-I更有效。静滴环磷酰胺200mg，与VitB6 100-200mg一起加入10%葡萄糖250ml中，1次/2日，10次为一疗程；或50mg口服每日2-3次。起效时间 426周。总有效率92，缓解率40。 监测血常规。硫唑嘌呤25-50mg口服，2-3次/日，并可长期与强的松联合应用。此外，也可用环孢菌素（6mg/kg/天）进行治疗。 副作用包括：恶心、厌食、腹泻、嗜睡、多毛征、震颤、齿龈增生等。,
