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1、第19章 镇痛药 Analgesics,药理教研室 吕莉,大纲要求,掌握吗啡、哌替啶的作用、应用、不良反应。 了解可待因、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛、纳洛酮的作用特点及滥用镇痛药的危害性。,概述,疼痛 疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。缓解疼痛的药物,镇痛药,解热镇痛抗炎药,麻醉药等,镇痛药概念,选择性减轻或缓解疼痛的感觉，同时又能减轻不愉快的情绪反应。镇痛时,不影响意识活动及其他感觉。 特点 镇痛作用强，反复应用易于成瘾。（成瘾性镇痛药、麻醉性镇痛药） 分类 阿片生物碱（吗啡、可待因） 人工合成镇痛药（度冷丁）,19.1 阿片生物碱类镇痛药,
2、罂粟1.花枝 2.果枝,1. 阿片及其生物碱,阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物。 菲类： 吗啡（10%）、可待因含有20多种生物碱 异喹啉类: 罂粟碱 阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。 1806年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。,吗 啡 Morphine,【体内过程】 口服易吸收，首关效应灭活多，临床上常用注射给药；约有1/3的吗啡与血浆蛋白结合；肝脏代谢，t1/2约2.53.0 h。部分与经葡萄糖醛酸结合失活，另一部分为吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷，活性强于吗啡。肾排泄。有小量经乳汁排泄，也可通过胎盘进入胎儿体内。
3、,【药理作用】 中枢神经系统1.镇痛、镇静作用 （1）显著减轻或消除各种疼痛。持续性慢性钝痛 间断性锐痛（2）消除因疼痛或其它因素引起的神经紧张、焦虑、烦躁及恐惧等情绪，显著提高对疼痛的耐受力 （3）一次给药，镇痛作用可维持45小时。(4) 有明显镇静作用，可产生欣快感。,2.抑制呼吸 治疗量吗啡即可抑制呼吸，使呼吸频率减慢、潮气量降低；剂量增大，则抑制增强。急性中毒时呼吸频率可减慢至34次/分。 激动呼吸中枢阿片受体 降低呼吸中枢对血液中CO2分压的敏感性 抑制桥脑呼吸调节中枢,3.镇咳作用可抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。激动延脑孤束核阿片受体4.其他兴奋动眼神经缩瞳核瞳孔缩小兴奋延脑
4、催吐化学感受区恶心、呕吐,心血管系统（1）吗啡扩张阻力血管和容量血管，引起体位性低血压。原因： 降低中枢交感张力，扩张外周小动脉 促进组胺释放，扩张血管 （2）吗啡也可升高颅内压力。原因： 抑制呼吸，使CO2蓄积，致脑血管扩张的结果。,平滑肌 胃肠道：吗啡有止泻及致便秘作用。 原因： 吗啡能兴奋胃肠平滑肌，提高其张力，甚至可达痉挛程度。 又能抑制消化液的分泌，延缓食物消化； 抑制中枢，使便意迟钝。 机制： 与吗啡作用于中枢及肠的阿片受体有关, 胆道、输尿管： 治疗量吗啡可使奥狄氏括约肌痉挛性收缩，胆道排空受阻，致胆囊内压升高，引起上腹部不适甚至胆绞痛；阿托品可部分缓解之。 吗啡也能收缩输尿管
5、故对胆绞痛、肾绞痛病人，不宜单独应用吗啡。 （3）导致尿潴留： 治疗量能提高膀胱括约肌的张力，促进垂体后叶抗利尿激素分泌； （4）大剂量能收缩支气管,【作用机制】,激动不同部位阿片受体激活脑内存在的抗痛系统，产生“突触前抑制”，减少递质（P物质？）释放，降低疼痛传导，引起中枢性镇痛作用内源性阿片样肽,阿片受体存在的证明,吗啡类制剂大多生物活性强，有严格的构效关系及立体特异性，在脑内微量局部注射能产生明显的镇痛效应，并能为特异性拮抗剂纳洛酮所阻断。这些都表明体内可能存在着同阿片类物质有特异性结合的阿片受体。1971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性的阿片结合。1973年三个
6、不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。,吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室 （）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（）头端。 C：尾核；T：丘脑；P：壳核；GP：苍白球,3. 阿片受体在体内的分布,阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自大脑皮层至脊髓均有存在。 阿片受体分布的密度以纹状体最高，小脑最低。一般而言，在灵长类动物中，阿片受体在端脑和间脑等处含量较高；在延髓和脊髓中含量较低。这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，或与精神情绪有关或与咳嗽反射、胃液分泌等
7、有关。,阿片受体的分布与效应,部 位 效 应 丘脑 脑室 导水管周围 脊髓灰质区 镇痛 边缘系统 镇静，情绪活动 蓝斑核 欣快感 延髓孤束核 镇咳，降压胃液分泌 中脑盖前核 缩瞳,阿片受体亚型及效应,内源性阿片样物质:内源性阿片样肽:脑啡肽,内啡肽,强啡肽。非肽类阿片样物质:吗啡,可待因。 镇痛机制：激动阿片受体，模拟内源性阿片样物质的作用，激活了脑内抗痛系统，产生“突触前抑制”，减少递质（P物质？）释放，阻断疼痛传导，产生中枢性镇痛作用。,含脑啡肽的神经元与疼痛传递,冲动传入脑内,抗痛系统,感觉神经元,接受神经元,P,E,含脑啡肽神经元,【应用】,1. 镇痛 其他药物无效的剧痛内脏绞痛需与解
8、痉药合用心梗（血压正常时）不可用于分娩止痛 2. 心源性哮喘 镇静 扩血管 缓解过渡呼吸动作 3. 止泻 4. 止咳,降低氧耗,【不良反应】 治疗剂量时，可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制及嗜睡等不良反应。连续反复应用易产生耐受和依赖。吗啡依赖作用非常强，产生依赖性后，一旦停药，会出现戒断现象，危害极大。-严格管理禁用于分娩止痛、哺乳期、支气管哮喘、肺源性心脏病、颅脑外伤、严重肝衰患者。,2）可待因,【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应】,口服易吸收。大部分在肝内代谢，有10%脱甲基后转变为吗啡而发挥作用。,镇痛作用仅为吗啡的1/12。镇咳作用为其1/4。 镇静作用不明显。欣快感及依赖
9、性也弱于吗啡。 在镇咳剂量时，对呼吸中枢抑制轻微，又无明显便秘、尿潴留及体位性低血压的副作用。 用于中等程度疼痛及中枢镇咳。,较吗啡轻，反复用产生依赖性,19.2 人工合成镇痛药 哌替啶（pethidine，度冷丁）,【体内过程】口服或注射给药均可吸 收，但注射吸收迅速、起 效快故临床上常用注射给 药。与血浆蛋白结合率为 60%。主要在肝脏代谢。自 肾排出。,【 药理作用】,3. 平滑肌胃肠：作用持续时间短，不引起便秘。胆道：作用弱。支气管平滑肌：无影响。子宫：对妊娠末期子宫收缩没有影响。,1. 中枢神经系统 镇痛镇静：强度是吗啡的1/10 抑制呼吸：持续时间短。 无镇咳和缩瞳作用。,2.心血
10、管系统 作用与吗啡相似体位性低血压颅内压升高,【用 途】,镇痛： 几乎取代了吗啡，最常用的镇痛药。 用于分娩止痛时，临产前2-4h内不宜应用。 麻醉前给药：镇静作用。 人工冬眠:与氯丙嗪、异丙嗪组成人工冬眠合剂。 心源性哮喘和肺水肿：可代替吗啡。,耐受性和依赖性：弱治疗剂量：不良反应轻，与吗啡相似过量：抑制呼吸，震颤，致惊厥解救：不能用纳洛酮，而要用抗惊厥药(巴比妥类药物),【不良反应】,其他镇痛药及其特点,芬太尼： 镇痛作用强、快、短。美沙酮： 口服具有明显的镇痛作用。喷他佐辛：（镇痛新）：激动、受体。拮抗受体，成瘾性小，“非成瘾性镇痛药”。罗痛定：口服，镇痛作用中等偏强，无成瘾性。,阿片受
11、体拮抗剂,纳洛酮 Naloxone 化学结构：与吗啡相似与阿片受体亲和力：比吗啡强无内在活性小剂量：翻转阿片类药物的作用应用：阿片类及其他镇痛药的急性中毒感染中毒性休克,肿瘤疼痛阶梯疗法,轻度：解热镇痛药 中度：弱阿片类药物 重度：吗啡 原则：使癌症患者不痛。 现有的镇痛药物却可以解除大多数癌症病人的疼痛。 为此世界卫生组织(WHO)1982年成立了癌症治疗专 家委员会，提出了2000年达到在全世界范围内“使癌 症病人不痛”的目标和三阶梯止痛，这个目标充满了 对绝症患者的人文关怀。,阿片类药物依赖性及其治疗,依赖性：精神+身体依赖性机制：神经组织对吗啡产生适应性，一旦撤除，众多神经递质调节紊乱。依赖性治疗：脱毒康复后续照管/回归社会精神依赖性（心瘾）是成瘾者复吸的关键,
