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1、P377730药历讨论,病史介绍,55岁男性，2010-12-12饮用溪黄草茶后出现腹胀、腹痛，全身不适伴畏寒、发热（38），无呕吐、腹泻，无咳嗽、咳痰，无尿急、尿痛，当晚3点至澳门镜湖医院就诊，次日出现无尿、呼吸困难、血压低（92/60mmHg），四肢湿冷，入住ICU，查SCr 531umol/L，AST 1464U/L，诊断：重症感染并急性肾功能衰竭，肝功能损害，给予“美罗培南”抗感染，CRRT治疗，间断无创通气支持治疗，腹痛、腹涨稍缓解，仍有发热，间断有咳嗽。2010-12-15 15:00病人出现嗜睡，无昏迷、呕吐，无抽搐，无头痛，检查头颅CT示：蛛网膜下腔出血，给予“尼莫地平”治疗，
2、神志逐渐转清，镜湖医院出院诊断“严重感染，感染性休克并多器官功能障碍，急性肾功能衰竭、急性肺损伤、急性肝功能损害；肝素相关血小板减少？蛛网膜下腔出血；高血压”。,病史介绍,2010-12-19门诊以“发热查因”收入我院ICU，入院体检：T：38.5，P：84次/分，R：19次/分，Bp：130/90mmHg，Wt 60kg，H：165cm，神清，呼吸顺，对答切题。双侧瞳孔等圆等大，直径约2.5mm，对光反射灵敏。双上肢、左腹股沟、左胁部可见皮下瘀点，色暗，压之无褪色。全身浅表淋巴结无肿大。留置右颈内静脉导管1条。双肺呼吸音减弱，未闻及干湿性啰音。心率84次/分，律齐，无杂音。腹软，无压痛及反跳
3、痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音45次/分。四肢肌力、肌张力正常。留置右侧股静脉透析管1条。12-27皮疹消失，12-28小便逐渐增加，目前1700ml。,诊断,斑疹伤寒 感染性休克并多器官功能障碍,实验室检查,检查结果,澳门镜湖医院： 2010-12-13血常规WBC12.4*10E9/L、N% 0.889； 肾功：Cr565umol/L； 肝功：AST 1464U/L、ALT 365U/L、TBIL 50.8umol/L。 2010-12-15头颅CT：蛛网膜下腔出血（右侧环池、桥前池、右侧桥脑小脑池、右侧小脑幕区），小量出血破入双侧侧脑室及第四脑室；DSA检查：出血相关区域未见血管病变。 胃镜
4、示消化道出血。,检查结果,胸部平片： 12-20 双下肺中度积液； 1-6 肺部感染，双肺少量渗出。 CT： 12-20右蛛网膜下腔出血； 12-30蛛网膜下腔出血消失。 B超： 左房左室轻度扩大，轻度二尖瓣返流，轻度三尖瓣返流； 双肾皮质回声增强；双肾动脉阻力指数增高。,检查结果,肾穿刺病理,1.免疫荧光：IgA（-）、IgG（-），IgM（+）、C1q（-），C3（-），Fib（-）。 2.光镜检查：肾穿刺组织见28个肾小球，3个缺血性硬化。系膜细胞和内皮细胞无明显增厚；毛细血管基底膜无明显增厚，血管腔内微血栓不明显。肾小管上皮广泛空泡变性，管腔内可见蛋白管型和颗粒管型。肾间质灶性淋巴细胞
5、、浆细胞浸润。小动脉管壁增厚。刚果红（-），氧化刚果红（-）。 病理诊断：符合急性肾小管坏死。,透析,镜湖医院： 12-1212-15 CRRT; 12-1612-18 HD。 我院： 12-1912-25 CRRT， 12-27开始改为HD。,药物治疗,讨论问题,该患者溶血的原因?,斑疹伤寒简介,斑疹伤寒分类,流行性斑疹伤寒-普氏立克次体 地方性斑疹伤寒-莫氏立克次体 恙虫病-恙虫东方体,流行性斑疹伤寒发病机制,普氏立克次体侵入人体后，主要在小血管和毛细血管内皮细胞内繁殖，引起血管病变，并播散至邻近内皮细胞，产生小的感染灶；进入血流播散至远处的小动脉和小静脉及内脏内皮细胞。 病原体直接引起的
6、血管病变+病原体诱导的变态反应所致。 不产生外毒素，内毒素与病理过程不相称。 Brill-Zinsser病,流行性斑疹伤寒病理解剖,基本病变-小血管炎 可遍及全身，尤其以皮肤、心、脑及脑膜、骨骼肌、肺、肾、肾上腺及睾丸明显。 非特征性改变：支气管肺炎、间质性肾炎、间质性心肌炎、间质性肝炎,流行性斑疹伤寒临床表现,发热：起病急剧，第一周稽留热，第二周弛张热 皮疹：1周左右消退 中枢神经系统症状： 肝脾大： 心血管系统症状： 其他：呼吸道、消化道、急性肾功能衰竭,流行性斑疹伤寒诊断标准,外斐氏反应（Weil-Felix） 变形杆菌OX19血清抗体滴度达到诊断滴度（1：160为诊断滴度）；或恢复期血
7、清抗体滴度高于急性期4倍（不能区分普氏立克次体和莫氏立克次体）,流行性斑疹伤寒治疗,卧床休息，提供足量水分和热能，防止并发症 病原治疗：四环素和多西环素，但需早期使用，热退后再用3-4d；氯霉素也有效；磺胺药加重病情，禁用。 对症：止痛剂、肾上腺皮质激素,药物性免疫性溶血 drug-induced immune hemolytic anemia-DIIHA,刘代华,药物性溶血的病因分类,药物诱发的红细胞酶缺乏性溶血性贫血； 药物诱发不稳定血红蛋白的溶血性贫血； 药物或其毒性直接引起的溶血性贫血； 药物引起的免疫性溶血性贫血。 其中以药物诱发的免疫性溶血较为多见,药物诱发的免疫性溶血分类,半抗原
8、型(青霉素型) 免疫复合物型(奎尼丁型) 自身抗体型(甲基多巴型) 混合型 是指溶血的发生由一种以上的机制所引起 非免疫性蛋白吸附型（NIPA,新的机制）修饰RBC膜，导致蛋白非免疫吸附,Broadberry RE, et al. Transfus Med. 2004;14:53-57,Garratty G. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:73-79,3种DIIHA的差别,3种类型的DIIHA的coombs实验的鉴别,引起DIIHA药物,Garratty G, et al. Immunohematology,2007;23:105-1
9、19,引起DIIHA的药物,Garratty G. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:73-79,引起DIIHA的药物,Garratty G. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:73-79,表2：被报道的导致免疫性溶血性贫血的先锋类抗生素*（1971-2008）,表2显示了从1971年到2008年先锋类抗生素导致的DIIHA个体事件的数量。,Garratty G. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:73-79,头孢替坦经常在一些
10、手术中应用（如剖腹产手术），我们见过一些年轻健康的女性在手术头孢替坦预防性用药后出现血红蛋白尿、血红蛋白极低（如4g/dl）。这时药物经常不被怀疑，我们知道一些事件，在这些时间中，病人被怀疑术后感染，然后给予更多的头孢替坦，结果导致了致命性的HA（这些事件经常不被发表）。,Garratty G. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:73-79,FDA报道了从1985-1997年的85例头孢替坦导致的HA事件，其中18%（15/85）是致命性的。血红蛋白平均降低6.7g/dl，平均降低到5.2g/dl。大约一半患者进行了输血治疗。出现肾功能损
11、害的病人占8%。59%的病号接受了头孢替坦预防性用药，50%的HA与手术有关。只有18%患者先前曾有头孢替坦用药史。,Garratty G. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:73-79,在我们的系列研究里，头孢曲松是第二通常的引起DIIHA的药物。在用药后许多儿童发病了，其中50%是致命性的。通过分析21个DIIHA病人（儿童15人，成人6），我们发现40%的儿童在用药后1H内出现了溶血。62%病人血红蛋白降到5g/dl以下，20%降到了1g/dl以下。这些病人中致命性HA的发生率为38%。儿童通常有头孢曲松的用药史，DAT实验通常是阳
12、性的，在病人的血清中会检测出头孢曲松抗体。HA在成人通常没那么严重，血红蛋白的减少量、致命性HA的发生率都比较低，并且一般不会在用药几个小时内发生。,HA的发生与头孢菌素类抗生素有关，特别是当头孢类药物用于辅助手术治疗的时候，如果术中合并输血，往往会导致误诊。 我们有几例这样的病例，病人最初都被考虑是输血引起的溶血，因为DAT检测结果是阳性。很少有医生会考虑到病人在术中应用了与HA相关的药物（如头孢替安）。,尽量避免再用其他所有头孢菌素类抗生素，因为有资料显示当病人在第一次应用头孢菌素的时候出现DIIHA，第二次应用这种药物会导致更严重的不良反应。并且也有这样的例子，DIIHA的病人在应用了类
13、似于头孢菌素类药物的时候导致了第二次更加严重的溶血性贫血。,一个病人在应用头孢替坦或头孢曲松后出现了DIIHA，能否换用其他头孢菌素类药呢？,哌拉西林能导致DIIHA以及DAT实验阳性。在我们的系列研究里，它是第三常见的诱发DIIHA的药物。尽管它是一种半合成的青霉素，但不同于其他半合成青霉素（如阿莫西林）的是，它的作用不同于青霉素G。与青霉素相比，它在体内的红细胞破坏是有补体介导的；由于红细胞与补体和IgG结合，大多数DAT实验的结果是阳性的。,嘌呤类似物，特别是氟达拉滨,几个报告称，在应用氟达拉滨治疗的CLL患者中，大约有20%发展成了AIHA。因为高达35%的CLL患者被报道出现了红细胞
14、自身抗体。一项回顾性的随机试验将氟达拉滨与其他药物进行了比较，发现氟达拉滨组有5%出现了自身抗体，而其他组为0%。克拉屈滨也会导致DIIHA。,Borthakur et al最近报道，在应用氟达拉滨联合环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）治疗的300例CLL患者中，有5.8%发展为HA，但是这些患者中82.4%DAT试验都是阴性的。 在联合应用环磷酰胺、利妥昔单抗和氟达拉滨时，氟达拉滨导致的AIHA的发生率以及严重性都降低了。认为，FCR方案会掩盖DAT试验的结果，导致DAT试验阴性的AIHA。,肾上腺皮质素,肾上腺皮质素抗体在非HA个体中已经被检测出来。一个最近的发现应该能引起血液学者的兴趣：第一
15、例由肾上腺皮质素导致的DIIHA已经被报道。这为那些类固醇治疗反应差的AIHA提供了另一种解释，在这些病人身上，类固醇导致的DIIHA被自身免疫的过程所掩盖。,Martinengo M, et al. Transfusion. 2008;48:1925-1929,药物代谢产物引起DIIHA,如果临床和血液学结果支持DIIHA的诊断，但又未检测到药物抗体，可以通过病人血清中的药物代谢产物来确定诊断；最方便的来源是服用药物后病人的尿液。DIIHA可能会由代谢产物引起，而非药物本身。,Salama A, et al. Br J Haematol. 1984;58:525-531,Thank you for your attention!,
