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1、第 四 章,近交系动物、无菌动物 和免疫缺陷动物,山东大学实验动物中心 Tel：88382124-8030 ,张成梅,第 三 节 免 疫 缺 陷 动 物,第11对染色体基因突变 无毛 T淋巴细胞功能缺陷 SPF环境,无胸腺裸小鼠（ nu/ nu ）,裸大鼠nude rat,基本无毛，白，黑，黑白相间 T细胞缺陷 SPF环境,严重联合免疫缺陷小鼠 （Sever Combined Immunodeficient Mice, SCID mice）,没有B、T 阳性标志细胞 约2-23%的SCID小鼠在青年期B、T细胞功能可以恢复 SPF环境 平均寿命1年以上,T,B,NK, macrophage缺陷
2、 寿命较SCID短，4-6个月 适合短期研究 移植瘤成功率高 SPF环境,极重度免疫缺陷动物 Non-obese diabetic scid mice NOD/SCID,一、人类建立异种移植瘤模型发展简况,人类探索在动物体内建立人类肿瘤的异种移植瘤模型，已有100多年的历史。早期：将人类肿瘤直接接种于动物体，因免疫排斥而失败。尝试将肿瘤组织移植到动物免疫抑制或免疫反应迟发的部位，如 ：动物眼前房、动物脑内、地鼠颊囊内、鸡胚等。缺点：存活率较低，肿瘤生长慢，瘤块小，难以传代。,以后用免疫抑制剂或用射线照射动物全身。缺点：对动物毒副作用大，肿瘤移植的成功率较低。人们又发现对异种移植物起排斥作用的是
3、T淋巴细胞的活性，因此采用新生动物的胸腺、脾脏切除术，同时利用抗淋巴细胞血清（ALS）和抗胸腺细胞血清（ATS）。优点：提高了肿瘤移植的成功率缺点：手术麻烦，动物生命周期短,20世纪60年代，遗传性免疫缺陷动物无胸腺裸小鼠（ nu /nu ）的发现与培育成功，为建立人类肿瘤的异种移植瘤模型开辟了一个新的途径。近年来，科学家又利用基因导入育种技术，使不同类型的免疫缺陷异常整合在同一动物体上，成为科学研究所需的免疫缺陷动物模型，推动了肿瘤学、免疫学等研究的发展。,二、免疫缺陷动物的分类,1、 T淋巴细胞功能缺陷的动物裸小鼠（nu）、裸大鼠（rnu）、裸豚鼠、裸牛等 2、B淋巴细胞功能异常动物CBA
4、/N小鼠、Arabin和Quarter马、 免疫球蛋白异常血症动物等,3、其他免疫细胞功能缺陷动物Beige小鼠（米色，NK细胞缺陷）、无齿大鼠、OP大鼠、P/J小鼠等 4、联合免疫缺陷的动物Scid小鼠、Motheaten小鼠等5、极重度免疫缺陷动物NOD/SCID（T,B,NK, macrophage缺陷）,三、无胸腺裸小鼠（ nu/ nu ）,1、 概念： 是先天性胸腺缺陷的基因突变小鼠。无毛基因定为nude，nu是位于第11号常染色体上的隐性基因，属于第连锁群。纯合子nu/nu 表现为裸体、无胸腺、无毛。杂合子nu/+ 表现型正常，有胸腺、有毛。,无胸腺裸小鼠,2、裸小鼠的一般特征,毛
5、发缺失，皮肤变薄，头颈部皮皱褶，发育迟缓； 无胸腺，仅有胸腺残迹或异常上皮，这种上皮不能使T细胞正常分化，缺乏成熟T细胞的辅助、抑制及杀伤功能，因而细胞免疫力低下。,由于免疫功能缺陷，裸小鼠易患鼠肝炎和病毒性肺炎，必须饲养在隔离器或屏障环境中，严格无菌操作。 随着裸小鼠年龄增长或外界影响，体内T细胞会增加，故接种肿瘤实验一般采用48周龄裸小鼠。,3、无胸腺小鼠的发现与繁育,1962年英国的Grist在非近交系小鼠中发现了个别无毛小鼠，后来证实是由于基因突变造成的，并伴有先天性胸腺发育不良，用“nu”表示裸基因。,无胸腺小鼠繁育方式,目前利用育种技术将裸基因nu导入21个近交系小鼠，不同品系裸小
6、鼠各自具有不同的生物学特性。 由于纯合型雌性裸小鼠（nu/nu）受孕率低，乳腺发育不良且有食仔习惯，因此生产上一般采用纯合子鼠（nu/nu）与杂合子鼠（+/nu）交配，可获得1/2纯合型仔代。,P nu/nu +/nu （全裸） （半裸表型正常） F1 nu/nu +/nu 1 ： 1（裸鼠实验用） （半裸繁殖用 ）,繁育方式示意图,4、裸鼠在生物医学研究中的应用,裸鼠主要应用于肿瘤学研究。组织移植研究裸鼠由于免疫缺陷，从而不排斥异种动物组织移植，成为人类恶性移植肿瘤的接受体。 肿瘤药物研究裸鼠移植瘤模型对研究新抗癌药物有十分重要的意义,免疫和遗传病研究 研究人类免疫缺陷病发病机理和遗传规律。
7、 生物制品和药品的检定 检验生物制品（疫苗、菌苗）的安全性和免疫原性是制品必不可少的内容之一，裸鼠是很好的实验动物模型和手段。,微生物学与寄生虫学研究裸鼠是研究病毒、细菌、寄生虫感染机制的极好模型动物。麻风杆菌在九带犰狳（qiuyu）身上生长（产于南美），难于寻找。1975年，接种于裸鼠足掌，可大量繁殖，全身扩散，引起瘤型麻风，是研究麻风杆菌的极好模型。,四、Scid小鼠（ scid / scid ）,Scid(Severe combined immune deficency)小鼠意为严重联合免疫缺陷小鼠。 为一隐性突变基因，定位于第16号染色体上。 Scid小鼠细胞免疫和体液免疫功能均缺陷 1980年美国Bosma M.J首次发现， 1988年由美国Jackson实验室引入我国。 用Scid小鼠接种人类肿瘤成功率远远高于裸鼠。因此应用广泛，是十分理想的动物模型。,Scid小鼠的管理,Scid基因纯合小鼠极易死于感染，因而必须饲养在屏障设施中，严格无菌操作，寿命可达1年以上。 Scid小鼠两性均可生育，每窝约35个仔鼠。,Thank You !,
