第16章肝的生物化学

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1、生物化学,第十六章 肝的生物化学,南阳医学高等专科学校 尹永英,学习目标,1.掌握：生物转化的概念、意义；胆色素概念及其代谢。 2.熟悉：肝在物质代谢中的主要作用；生物转化作用的基本类型、影响生物转化作用的因素；胆汁酸代谢。 3.了解：胆色素代谢与黄疸 4. 运用肝在物质代谢及分泌、排泄和生物转化等功能进行实际应用并依此解释生活现象和临床实际。能与患者及 家属进行沟通，开展健康教育；能与相关医务人员进行专业交流；能开展农村社区的健康检查、慢性病管理、疾病预防等卫生工作，帮助和指导患者进行康复锻炼。 5.培养学生具有诚实守信、严谨认真的工作态度、仁爱公义、珍爱生命无私奉献的职业道德和职业素养。,

2、第十六章 肝的生物化学,第一节 肝在物质代谢中的作用 第二节 肝的生物转化作用 第三节 胆汁酸代谢 第四节 胆色素代谢与黄疸,肝是人体最重要的代谢器官之一，是物质代谢的中枢，同时还具有分泌、排泄、解毒和对非营养性物质和药物进行代谢转化的功能。 肝复杂的功能是由其独有的形态结构和化学组成特点所决定的。,引 言,人体内的 “化工厂”,第一节,肝在物质代谢中的作用,第一节 肝在物质代谢中的作用,一、肝在三大营养物质代谢中的作用,二、肝在维生素、激素代谢中的作用,（一）肝在糖代谢中的作用,一、肝在三大营养物质代谢中的作用,肝是调节血糖浓度最主要的器官。,饱食状态 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VL

3、DL形式输出 空腹状态 肝糖原分解 饥饿状态 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节约葡萄糖,（二）肝在脂类代谢中的作用,肝是氧化分解脂肪酸的主要器官,肝在胆固醇代谢中起中心作用,肝是人体内生成酮体的唯一器官,肝也是合成甘油磷脂、VLDL 、HDL以及LDL降解的主要器官。,肝细胞分泌的胆汁酸是脂类物质及脂溶性 维生素的消化、吸收所必需。,在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,（三）肝在蛋白质代谢中的代谢,在血浆蛋白质代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外） 清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。 清除血

4、氨及胺类，合成尿素。,清/球比与肝病关系 人体血浆蛋白总浓度约为6080g/L，临床常采用简单快速的醋酸纤维素薄膜电泳法，将血浆蛋白分为五个区带： A、1球蛋白、2球蛋白、球蛋白和球蛋白。其中A含量最多为4055 g/L，球蛋白G含量为2030g/L，两者比值为A/G=1.52.5/1。当肝功受损时，肝细胞合成蛋白质的能力下降，尤其表现为清蛋白减少，致使清/球（A/G）比值下降甚至导致，这种变化可作为临床慢性肝病的诊断指标之一。,知识拓展,（一）肝在激素代谢中的作用,激素的灭活 体内许多激素发挥作用后主要在肝进行代谢转变，使其生物活性减弱或丧失的过程。,* 主要方式：生物转化,二、肝在激素和维

5、生素代谢中的作用,脂溶性维生素的吸收 维生素的储存是Vit A、E、K和B12的主要储存场所 维生素的转化Vit D3 25-(OH)-Vit D3水溶性维生素辅酶的组成成分,肝在维生素的吸收、贮存及转化等方面发挥重要作用。,（二）肝在维生素代谢中作用,肝掌、蜘蛛痣与肝病 人体性器官分泌的雌激素，发挥作用后必经肝代谢而灭活。当肝细胞出现急慢性疾病时，对雌激素的灭活能力明显下降，致使这些激素在体内大量堆积。雌激素升高可引起体内小动脉扩张，蜘蛛痣就是皮肤黏膜上的小动脉扩张的结果。由于小动脉扩张后酷似蜘蛛网，用铅笔尖压住“蜘蛛体”，网状形态立即消失，故称蜘蛛痣。此痣小如小米粒，大的约有23厘米，数量

6、少的12个，多则数百个，多见于胸部以上，面颈等部位。肝掌的发生原因与蜘蛛痣一样，它主要是在手掌的大、小鱼际及手指掌面、手指基部呈现出粉红色（融合或未融合）胭脂样斑点，压之退色，如仔细观察可见许多星星点点扩张连成片的小动脉，即所谓的肝掌。,知识拓展,案例病人，39岁，女，饥饿时，常出现四肢发抖、心慌、出冷汗的症状，进食后缓解。经查：血常规正常，血清ALT 20个单位，血清总蛋白（T）为65g/L:其中清蛋白（A）30g/L，球蛋白（G）35 g/L， A/G1。经保肝治疗两周后，症状彻底消失。查肝功： ALT 20单位，T为70g/L ，A 50g/L，G 28g/L， A/G1.5 请分析：1

7、.用肝在糖代谢中的作用解释患者症状？2.请解释治疗后的血清蛋白的变化？,案例分析,分析 1. 饥饿时，血糖主要依靠肝糖原分解与肝的糖异生作用来维持稳定。当肝功受损时，肝糖原分解与糖异生发生障碍，使血糖得不到补充，导致大脑等组织能量供应障碍，因此出现上述症状。 2肝是合成和分泌血浆蛋白的主要器官，当肝功受损时，清蛋白会显著减少，致使A/G比值下降。经保肝治疗后，肝功得以恢复，清蛋白生成增加，使A/G比值正常。,案例分析,第二节,肝的生物转化作用,一、生物转化的概念与意义,二、生物转化的反应类型,第二节 肝的生物转化作用,三、影响生物转化的因素,非营养物质在体内的代谢转变过程。,非营养物质,生物转

8、化的主要场所肝在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。,一、生物转化的概念与意义,（一）概念,对体内的非营养物质进行转化，使其灭活或解毒；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。, 肝的生物转化作用解毒作用,（二）意义,第一相反应：氧化、还原、水解等,第二相反应：结合反应,二、生物转化反应的主要类型,1. 氧化反应,加单氧酶系 微粒体内依赖P450的加单氧酶，由Cyt P450、NADPH、NADPH-CytP450还原酶组成 。,RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,催化的主要反应：,最为重要的作用是将药物和毒物代谢转化,(一)第一相反应,单胺氧化酶系(M

9、AO),存在于线粒体内，可催化胺类生成相应的醛类。,脱氢酶系,醇脱氢酶(ADH)和醛脱氢酶 (ALDH) 分别存在于胞液和线粒体中 。,催化的主要反应：,生物转化与酒精肝 肝是乙醇(酒精)代谢的唯一器官。饮酒后， 90%以上的乙醇进入肝内代谢，一次过量或长期饮酒，可在肝内代谢产生大量的乙醛，该物质化学性质非常活跃，具有多方毒性。首先是减低肝对脂肪酸的氧化，导致肝细胞膨胀，乃至崩溃。二是对氨基酸代谢干扰，引起肝细胞膜脂质过氧化损害。由于乙醛造成肝内脂酸代谢紊乱，还可导致脂肪肝的形成。,知识拓展,2.还原反应,3.水解反应,乙酰水杨酸,水杨酸,乙酸,硝基还原酶类和偶氮还原酶类,（二）第二相反应结合

10、反应,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应,结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团,1. 葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应,* 葡萄糖醛酸基的直接供体： 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),* 葡萄糖醛酸基的直接供体UDPGA,苯酚,葡萄糖醛酸基转移酶 UGT),+ UDP,* 催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT),举例：,苯酚,+ UDP,苯葡糖醛酸苷,雌酮,2. 硫酸结合反应,* 硫酸供体： 3磷酸腺苷5磷酸硫酸( PAPS),* 催化酶： 硫酸转移酶,举例：,雌酮硫酸酯,3. 乙酰基结合反应,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼

11、 辅酶A,磺胺类药物的代谢 磺胺类药物主要在肝中代谢生成乙酰化合物和葡萄糖醛酸苷, 两者均无药理作用，主要经肾排泄。多数磺胺类药,特特别是乙酰化代谢物溶解度较低，在酸性尿液中很容易沉淀析出，形成结晶，引起肾毒性。因此为避免发生结晶尿和肾损害，用药时应严格掌握剂量、时间，并同服碳酸氢钠以碱化尿液，并大量饮水以增加尿量，以便将其排出体外。,知识拓展,甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),4.甲基化反应,该反应由肝细胞液和微粒体中的多种甲基转移酶催化,5. 谷胱甘肽结合反应,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,酶：谷胱甘肽S转移酶（GST),举例：谷胱甘肽对黄曲霉素B1-环氧化物的转化反应

12、,黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2, 3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。,参与肝生物转化的酶类,酶 细胞内定位 辅酶或结合供体 底物,第一相反应氧化酶类 单加氧酶系 微粒体 NADPH，O2 脂溶性化合物单胺氧化酶 线粒体 黄素辅酶 各种胺类物质脱氢酶 胞液或微粒体 NAD+ 醇或醛还原酶类 微粒体 NADH或NADPH 硝基化合物和偶氮化合物 水解酶类 胞液或微粒体 脂类、酰胺类、糖苷类 第二相反应 葡糖醛酸转移酶 微粒体 尿苷二磷酸葡糖 含-OH、-SH和-NH3、醛酸（UDPGA） -COOH等化合物硫酸基转移酶 胞液 P

13、APS 醇、酚和芳香族胺类等乙酰基转移酶 胞液 乙酰CoA 芳香胺、胺、氨基酸甲基转移酶 胞液与微粒体 SAM 含-OH、-SH和-NH3化合物谷胱甘肽转移酶 胞液与微粒体 谷胱甘肽 卤代化合物或环氧化合物酰基转移酶 线粒体 甘氨酸 酰基COA,生物转化作用的特点,反应类型的多样性 一种物质在体内的转化往往同时或先后发生多种反应，产生多种产物。 反应的连续性 同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应。 解毒与致毒的双重性 一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）。,影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等,三、影响生物转化作用的因素,意义：指导用药,第三节

14、,胆汁酸的代谢,一、胆汁酸的分类,二、胆汁酸的生成,第三节 胆汁酸的代谢,三、胆汁酸的肠肝循环,四、胆汁酸的功能,主要有机成分：胆汁酸盐(含量最高)、多种酶类等,胆汁,胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，故又可称胆汁酸盐，或胆盐。,一、胆汁酸的分类,鹅脱氧胆酸,1.按 结 构 分,游离胆汁酸,结合胆汁酸,胆酸,牛磺胆酸 甘氨胆酸 牛黄鹅脱氧胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸,2.按 来 源 分,初级胆汁酸次级胆汁酸,结合胆汁酸,鹅脱氧胆酸,胆酸,游离胆汁酸,甘氨胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,7-羟基脱氧,鹅脱氧胆酸,胆酸,石胆酸,7-羟基脱氧,图:174,（一） 初级胆汁酸的生成 部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路 限速酶：胆固醇7-羟化酶,二、胆汁酸的生成,胆固醇,7羟化酶,(限速步骤）,7羟胆固醇,OH,胆酰辅酶A生成,7羟4胆固烯3酮,7,12二羟4胆固烯3酮,羟化,7,12二羟4胆固烯3酮,3,7,12三羟5胆烷酸,转位 侧链氧化,3,7,12三羟5胆烷酸,胆酰辅酶A,链断裂,2 CoASH,CH3CO-SCoA,鹅脱氧胆酰辅酶A生成,7羟4胆固烯3酮,3,7二羟5胆烷酸,转位侧链氧化,3,7二羟5胆烷酸,鹅脱氧胆酰辅酶A,链断裂,2 HSCoA,