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1、肝性脑病的最新进展,复旦大学附属华山医院 刘懿,肝性脑病的发病机制,血脑屏障受损：非特异通透性增加；特异性转运系统发生改变 氨中毒学说 神经递质及其受体改变：-氨基丁酸，谷氨酸，多巴胺，色氨酸 其它：硫醇类毒性物质,肝性脑病的分期,前驱期(I 期) 轻度性格和行为改变 昏迷前期（II期）意识错乱，睡眠障碍，行为反常 昏睡期（III期）昏睡和严重精神错乱 昏迷期（IV期）神志完全丧失，不能唤醒,Memory function in early hepatic encephalopathy,Journal of Hepatology 39 (2003) 320325,PSE-Syndrom-Tes
2、t,The Number Connection Test 数字连接试验 The Digit Symbol Test 数字符号试验 The Line Tracing Test 描线试验 The Serial Dotting Test 系列印迹试验,Conclusion,Patients with early HE score lower than controls in memory tasks predominantly because of deficits in attention and visual perception.,Influence of Hepatic Encephalop
3、athy on Health-Related Quality of Life in Patients with Cirrhosis,Digestive Diseases and Sciences, Vol. 48, No. 8 (August 2003), 16221626 ( 2003),Health-related Quality of Life,PF=physical function RP=role limitations due to physically health problems BP=bodily pain GH=general health perception VT=v
4、itality, energy/fatigue,Health-related Quality of Life,SF=social functioning RE=role limitations due to emotional heath problem MH=general mental health, psycological distress and well-being PCS=physical component summary MCS=mental component summary,Conclusion(1),Cirrhosis is associated with a decr
5、eased HRQOL,especial at advanced stages Increased severity of liver disease is associated with decreased physical aspects,Conclusion(2),Over hepatic encephalopathy affects both physical and mental aspects of quality of life Subclinical encephalopathy affects mainly the mental aspects, independently
6、of liver disease severity,Molecular Adsorbent Recirculating System MARS,分子吸附再循环系统,分子吸附再循环系统,是一种新的人工肝脏支持系统。 它不同于既往的血液透析、血浆置换和生物人工肝支持系统，对急、慢性肝功能衰竭及其并发症有显著疗效。 国外自1993年研制出MARS到2000年临床应用已有400余例患者使用了此方法，2001年在我国亦开展了此项新技术治疗。,MARS的原理,Stange等报道了一种新的清除血浆白蛋白结合毒素的透析方法MARS：在一个闭环的含白蛋白透析液的循环中，其一侧有一个具有新型膜分离系统、可高通过饱
7、和白蛋白透析液的透析器， 此白蛋白透析液的循环依次经过三个步骤，一个正常透析或过滤的透析器，活性碳吸附，离子交换树脂吸附，然后再回到饱和白蛋白透析器。,MARS的临床应用,急、慢性肝病：Schmidt等观察用MARS治疗8例急慢性肝衰竭伴肝性脑病患者单次MARS治疗10h期间脑血流的变化。用经颅多普勒超声测定大脑中动脉平均血流速率，测定动脉血氨和胆红素水平以反映MARS清除水溶性和蛋白结合毒素的能力。治疗期间3例肝性脑病程度减轻，5例无变化。大脑中动脉平均血流速率V（mean）增加从42cm/s到72m/s，P0.05；血氨水平从88mmol/L降至71mmol/L，P0.05；胆红素水平从5
8、37mmol/L降至351mmol/L，P0.05；血浆肾素从1236mU/L降至499mU/L。,MARS的临床应用,Sorkine等用MARS治疗8例急性肝衰竭伴肝性脑病患者，存活率62.5%。所有患者肝性脑病得到改善。3个患者治疗后颅内压和氧饱和度下降，脑灌注压增加。高动力状态减轻（系统血管阻力增加、平均动脉压升高和心排血指数下降）。迅速减少了血氨、胆红素和乳酸盐水平。,MARS的临床应用,肝肾综合症和多器官功能衰竭：Mullen等用MARS治疗13例肝硬化并I型肝肾综合症患者，所有肝功能均为C级，8例患者用标准药物治疗+血液透析+MARS治疗，5例患者用标准药物治疗+血液透析（对照）。
9、在治疗观察期间，无一例患者进行肝移植、TIPS和血管加压素治疗。在MARS组，每个患者平均治疗（5.23.6）次(从110 次)，每次68h，胆红素和肌苷水平明显下降（P0.01)，血清钠和凝血酶原活动度明显增加（P0.01）。7d内对照组死亡率100%，MARS组为62.5%，30d MARS组为75%（P0.01）。,MARS的临床应用,其它：Ullerich等报道了1例酒精性肝病急性肝衰竭患者，因病情进展迅速，常规治疗无明显疗效，胆红素急速上升（666.9mol/L），出现肝性脑病，经3次间断MARS治疗后，胆红素快速降至342mol/L，肝性脑病很快得到改善，继续治疗保持患者有良好的临
10、床和神经系统的良好状态，治疗48d后，患者进行了成功的原位肝移植。,MARS的临床应用,Kreymann等报道了1例18岁男性肝豆状核变性患者，存在亚急性肝衰竭，肝性脑病期，无尿期肾衰竭，溶血性贫血，横纹肌溶解，胰腺炎和血小板减少。使用含44g/L白蛋白的透析液，慢的透析液流速 (12L/h)，其他技术指标与常规静脉-静脉血液透析一致。经6次治疗后，血铜水平恢复正常，肝性脑病和多器官功能得到改善。又进行了35次治疗后，患者进行了成功的肝移植。,MARS的治疗机制,MARS治疗后明显改善患者的临床表现：精神状态，肝脏解毒功能和合成功能，血液动力循环状态和肾功能。增加血钠水平。降低肝性脑病的严重程
11、度和症状积分，增加了患者的平均动脉压，这可能与其增加了系统外周阻力有关。,MARS的治疗机制,MARS治疗可清除体内的NO：NO的清除，改善了肝硬化患者血液的动力循环状态，改善了门脉高压、肾脏血流，有利于降低门脉压，改善肾脏血流量，纠正肝肾综合征。白蛋白循环显著增加了患者机体血清白蛋白池的结合能力，对于清除患者体内TBA及改善腹水、肝肾综合征有很大益处。,MARS的治疗机制,改善肝细胞的生存环境和功能：Stange等比较了原代肝细胞、永生化肝细胞和肝细胞瘤细胞系的物质代谢特征。P450和它的异构酶CYP2C在原代肝细胞、永生化肝细胞中可被诱导，但在后者中活性很低。白蛋白合成在永生化肝细胞中是增
12、加的，而在其他两种细胞中是下降的 MARS治疗后，患者肝细胞合成功能改善，血浆抗凝血酶、凝血酶原活性、因子水平、胆碱酯酶水平明显升高，CTP积分减少，患者血浆对体外培养大鼠肝细胞毒性明显减弱。,MARS的治疗机制,MARS通过清除胆红素、胆盐和胆汁酸而改善肝、肾功能 清除氨、尿素、肌苷等水溶性物质。清除血液中醛固酮、肾素和其他血管活性激素 MARS在6h的连续治疗前后，清除患者血液中胆红素、胆汁酸，短、中链脂肪酸的能力显著高于血液透析，改善支链氨基酸与芳香族氨基酸的比例。,与人工肝比较,生物人工肝的使用使再次应用时出现抗体，病毒传染，诱导炎症细胞因子产生等不良反应。 MARS治疗无上述危险，且
13、与连续静脉-静脉血液透析相比，无主要的不良反应。 部分患者在治疗过程中可出现发冷、轻微胃肠道反应（如恶心、呕吐）。治疗后患者可出现血小板减少和血红蛋白的下降。 多数研究报道MARS治疗过程中无明显不良反应。,人工肝,人工肝疗法能清除各种有害物质，部分代偿肝脏的代谢功能，暂时辅助或取代严重病变的肝脏，使患者肝脏再生渡过难关，最终达到恢复。即结合血浆置换、血液灌流、血浆吸附、血液透析、血液滤过等方法根据病情单用或联合应用，并通过肝素、鱼精蛋白量和出入量平衡的有效控制，解决了重型肝炎人工肝治疗中易发生出血、凝血和低血压等问题，是人工肝治疗得以成功，重型肝炎病死率明显降低的关键，在临床上取得了明显疗效
14、。,人工肝的原理,人工肝支持系统是一套体外的人工生物肝支持系统，合并有猪 肝细胞（目前已有实用人类肝细胞的系统），主要用来治疗急性肝功能衰竭提供临时的替代肝脏器官治疗。及慢性肝功能衰竭待肝移植期间的替代治疗。 该系统包括一个中空纤维合并有猪肝细胞的生物反应器，两个活 性碳柱，一个模式的氧发生器，一个泵，在接入该设备之前还有一个血浆分离器。 肝替代治疗每次为6小时，猪肝细胞是隔离在中空纤维之外，生物反应器在治疗之前要解冻!,人工肝,人工肝的研究已近50年，我国的有关研究处在物理型和中间型人工肝阶段，而发达国家正致力于以肝细胞为生物材料，研究新型生物型人工肝系统。,人工肝适应症,重症肝炎（早、中期
15、）肝昏迷者。 胆汁淤积性肝炎（TBIL 200600umol/l）。 家族性胆固醇增高症。淀粉变性。 系统性红斑狼疮。 急、慢性药物中毒。,人工肝支持系统功能选择,血浆吸咐：适用于高胆红素血症TBIL340umol/l。急性慢性药物中毒患者。 单纯血浆置换：适用于中毒症状严重，有出血倾向者，不适用于肝肾综合症。 血液灌流：适用于肝昏迷及急慢性药物中毒症 持续性血液滤过：适用于上述所有情况者,经颈内静脉肝内门体分流术,TIPS,操作方法,TIPS是80年代末开始应用于临床的一种介入放射学技术，即通过经皮穿刺右侧颈静脉，在肝实质内建立肝静脉和门静脉主要分支之间的分流通道，并放置特殊的金属支架以保持
16、其通道的永久通畅，用以降低门静脉压力，控制和预防门静脉高压所致的一系列并发症。 它实质上就是一种非外科性门-体静脉分流术。,操作方法,1988年，Richter首次成功地将TIPS技术应用于一晚期肝硬化门静脉高压、肝功能Child C级患者。 这种方法作为一种非外科性门体静脉分流术，成为用以治疗门脉高压并发曲张静脉出血、肝功能较差、外科手术危险性大的患者又一新的治疗手段,TIPS的适应症,食管、胃底静脉曲张破裂大出血，保守治疗效果不佳者； 中重度食管静脉曲张，有破裂出血危险者； 门脉高压所致的顽固性腹水； Budd-Chiari综合征。,TIPS禁忌证,门静脉阻塞性病变； 肝功能不良； 位于第一、二肝门区的肿瘤； 难以纠正的凝血功能异常； 严重肾功能障碍； 器质性心脏病伴心衰。,术前准备,对择期手术病例应注意改善病人的一般状态，如矫正红细胞比容、白蛋白、凝血机制，引流腹水，矫正电解质平衡，输血等。 判定病人的肝功能状态，注意有无亚临床性肝性脑病。 作肝胆脾的超声、CT、MRI等检查，仔细观察肝静脉、门脉及其左右主干。作加用血管扩张剂的肠系膜上动脉或脾动脉造影，以肯定门脉确实开通并了解其解剖位置。,
