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1、肿瘤化疗概论,肿瘤化疗的历史与发展 化疗药物分类、作用机制 化疗药物的应用 化疗的疗效评价 化疗药物的不良反应 生活质量的评价 常用的化疗药物介绍 化疗的辅助治疗,肿瘤化疗的历史与发展 化疗药物分类、作用机制 化疗药物的应用 化疗的疗效评价 化疗药物的不良反应 生活质量的评价 常用的化疗药物介绍 化疗的辅助治疗,近代肿瘤化疗的开端及第一代化疗药物,1943年 Gilman 和 Philips 用氮芥（一种烷化剂）来治疗淋巴瘤，取得惊人的疗效，文章发表于1946年，成为是近代肿瘤化疗的开端。 1948年 Farber 成功应用氨甲蝶呤（MTX，一种叶酸类似物）治疗小儿急性淋巴细胞性白血病获得缓解
2、。1950年MTX成为治疗绒癌的有效药物。 1952年，Elion 和 Hitchings 因发现6-巯基嘌呤的抗癌作用而获得诺贝尔奖。 1955年长春花碱类药物用于临床，开创了植物类药物。,1957年 Arnold 合成了环磷酰胺，Duschinsky 合成了5-氟尿嘧啶，并在临床上验证了对某些实体瘤的疗效。被认为是肿瘤内科治疗前进中的第二个里程碑。 60年代，通过联合化疗治疗儿童急性白血病和霍奇金病获得成功。,肿瘤化疗的发展及第二代化疗药物,1967年意大利的Farm Italia研究所从突变的链霉菌属的培养液中提取出阿霉素。 1969年Rosenberg首次发现顺铂(DDP)具有抗癌活性
3、。 70年代初，顺铂和阿霉素进入临床，由于二者疗效好，抗瘤谱广，适应症更广泛，被认为是化疗发展史中的第三个里程碑。而顺铂和阿霉素也被认为是第2代化疗药物的代表。 由于经验的积累，肿瘤内科治疗在睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤和儿童白血病已能取得根治性疗效。,第三代化疗药物的迅速发展,足叶乙甙（VP-16）是1966年从鬼臼毒素中提炼经化学合成的抗肿瘤细胞毒药物，1983年和1988年分别批准用于睾丸癌和小细胞肺癌。 1967年美国化学家Wall和Wani等首先从太平洋紫杉（短叶红豆杉，Taxus. brevifolia）树皮中提取出来的具有独特抗癌活性的二萜类化合物 。1982年紫杉醇开始在临床上进行
4、试验, 1992年12月29日美国FDA正式批准用于一线治疗失败的晚期卵巢癌。 70年代从植物中提取并半合成的去甲长春花碱(NVB)，在80年代后期用于临床，并对乳腺癌、肺癌和卵巢癌取得较突出的疗效。 盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，目前用于非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗。 1996年美国FDA批准泰素帝、伊立替康用于临床。 2002年奥沙利铂被批准用于结直肠癌的治疗。,肿瘤内科治疗的新亮点,二十世纪九十年代后期开始，以抗体和小分子靶向药物为代表的肿瘤靶向治疗的概念融入到肿瘤内科治疗中，使肿瘤内科治疗从单一的化疗变成了多种治疗方法相互融合的综合治疗手段。 1997年1
5、1月FDA批准利妥西单抗（美罗华) 用于治疗低度恶性或滤泡性、复发或难治的CD20阳性B细胞NHL。 伊马替尼（格列卫）为苯胺嘧啶的衍生物,是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂,合成于1992年,2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病.2002年2月,伊马替尼又被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。 现在被批准用于抗肿瘤临床治疗的靶向治疗药物还包括吉非替尼、埃罗替尼、索拉非尼、苏尼替尼、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗等。,化疗辅助治疗的进展,另外，于80年代后期在肿瘤化疗不良反应方面，即在化疗中使患者痛苦的严重呕吐，及困扰医生进行化疗的最大障碍的骨髓抑制、白细胞减少方面均取得突破
6、性进展。开发出5-HT3拮抗剂和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，在止吐和升白细胞方面发挥了独特的疗效，为解决这些不良反应并推动肿瘤内科治疗的进步起了重要作用。,肿瘤化疗的历史与发展 化疗药物分类、作用机制 化疗药物的应用 化疗的疗效评价 化疗药物的不良反应 生活质量的评价 常用的化疗药物介绍 化疗的辅助治疗,化疗药物的分类（1）,烷化剂： 具有活泼的烷化基团，能与许多基团形成共价键。其细胞毒作用主要通过直接与DNA分子内鸟嘌呤的N-7位和腺嘌呤N-3形成联结，或在DNA和蛋白质之间形成交连，这些均影响DNA的复制和转录，导致细胞结构破坏而死亡。常用的烷化剂有：环磷酰胺，异环磷酰胺，亚硝脲类药
7、，氮烯咪氨，甲基苄肼，丝裂霉素等。抗代谢类药物：此类药物具有与体内某些代谢物相似但不具有它们功能，以此而干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用，导致肿瘤细胞的死亡。常用的抗代谢类药物有：氨甲蝶呤，5-Fu，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，吉西他滨，卡培他滨等。,化疗药物的分类（2）,抗肿瘤抗生素：作用机制不一，可有与DNA结合嵌入DNA，也可直接损伤DNA模板，或抑制依赖DNA的RNA聚合酶等。代表性药物有：蒽环类，放线菌素D，博莱霉素等。抗肿瘤的植物类药物：常用药物有长春碱类药物（如VCR，VLB，VDS等），与微管蛋白二聚体结合，抑制微管的聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体，核分裂停止于中期。紫杉类药物（
8、如泰素，泰素帝）能促进微管聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止。鬼臼毒素类（如VP-16，VM-26）主要抑制拓扑异构酶II，阻止DNA复制。喜树碱类（如CPT-11，HCPT）通过抑制拓扑异构酶I，阻止DNA复制。,化疗药物的分类（3）,铂类：铂类药物的作用机制主要是与DNA双链形成交叉连结，呈现其细胞毒作用。主要包括DDP，CBP，L-OHP等其它： 左旋门冬酰胺酶使肿瘤细胞缺乏合成蛋白质必须的门冬酰胺，使蛋白质的合成受阻。,细胞周期动力学,细胞周期系指亲代细胞有丝分裂的结束到1或2个子细胞有丝分裂结束之间的间隔。有丝分裂产生的子代细胞，经过长短不一的间歇期，也称DNA合成前期（G1）
9、期，进入DNA合成期（S），完成DNA合成倍增后，再经短暂的休息期，也称DNA合成后期（G2）期，细胞又再进行有丝分裂（M期），有时候G1期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，常称为G0期。,细胞周期动力学与化疗药物,仅对处于细胞分裂周期中某一特定时相的肿瘤细胞产生杀伤作用的抗癌药物称为周期特异性药物。代表性药物有MTX、5-Fu、6-MP、Ara-C（S期）和VLB、VCR、VDS、Taxol（M期）等。 能对处于细胞分裂周期中任一时相（包括G0期）的肿瘤细胞均有杀伤作用的抗癌药物称为周期非特异性药物。代表性药物有烷化剂、DDP、亚硝脲类等。 周期非特异性药物对癌细胞的作用较强而快，能迅
10、速杀死癌细胞，其杀伤能力随剂量的增加而增加。周期特异性药物作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。联合化疗方案中，常需两类药物共同作用才能取得较好的临床疗效。,肿瘤化疗的历史与发展 化疗药物分类、作用机制 化疗药物的应用 化疗的疗效评价 化疗药物的不良反应 生活质量的评价 常用的化疗药物介绍 化疗的辅助治疗,制定化疗方案的原则,确定治疗目标：根治性化疗还是姑息性化疗，术后化疗（辅助化疗）还是术前化疗（新辅助化疗）等。 了解类型及分期：根据各项检查结果进行临床分期，针对不同类型、不同分期肿瘤的临床及生物学特点和发展趋势，制定具体的化疗方案。 了解患者的既往治疗：既往从未化疗过的患者，应选用
11、一线有效率较高的化疗方案；若为复治病人，应考虑改用二线化疗方案。 肿瘤化疗的个体化：了解患者的一般身体状况及重要脏器功能以确定每种药物的用量，药物剂量的调整应兼顾其既往化疗有效性、不良反应等各个方面因素。 尽可能采用联合化疗：在病人身体允许的前提下尽可能采用联合化疗以提高疗效，延缓耐药性，减少药物毒性的重叠。,化疗的目的,姑息性化疗：选择化疗方案时要权衡疗效与毒副作用的关系，本着减轻痛苦、缓解并发症、提高生存质量和延长生存期为目的。 根治性化疗：目的是尽可能地杀灭肿瘤细胞，并采用巩固和强化化疗，以期达到治愈。根治性化疗的对象通常是对化疗敏感的肿瘤。 辅助化疗： 针对肿瘤原发灶被手术切除或放疗后
12、的化疗，也称为术后或放疗后化疗。目的是消灭术后或放疗后残留的肿瘤病灶或亚临床微小转移灶，有助于减少术后或放疗后复发和转移，提高治愈率。 新辅助化疗：又称术前辅助化疗，是在手术前应用化疗使肿瘤缩小并降期，增加手术切除机会或缩小手术切除范围；同时还可消灭亚临床灶及远处微小转移灶，减少局部复发和全身转移机会。,肿瘤化疗的适应症（1）,各种类型的白血病、多发性骨髓瘤，除A期以外的霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤以及恶性组织细胞瘤。 实体瘤特别是乳腺癌、小细胞肺癌、胃肠道癌、肾母细胞瘤、Burkitt淋巴瘤、睾丸肿瘤、横纹肌肉瘤、Ewings肉瘤等的新辅助化疗和手术或 (和) 放疗后的辅助化疗。 广泛转移的肿瘤
13、或术后、放疗后复发者。 女性生殖系统的绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌治疗。 癌性浆膜腔积液和转移的腔内化疗、膀胱癌术后的膀胱内化疗药物灌注，预防白血病和某些恶性淋巴瘤中枢神经系统侵犯的鞘内注射化疗。,肿瘤化疗的适应症（2）,颅脑转移或脊髓受压引致中枢神经系统出现症状或脑水肿时可先用脱水剂和肾上腺皮质激素。在选择化疗药物时应该用能透过血脑脊液屏障的化疗药如亚硝脲或鬼臼噻吩甙；化疗后应力争早作全颅放疗。 原发性肝细胞癌或肝转移时的肝动脉介入化疗和栓塞。 并发上腔静脉综合征或呼吸道梗阻时，可选用化疗加肾上腺皮质激素以期缓解症状。 对某些软组织肉瘤（包括成骨肉瘤）和恶性黑色素瘤的全身或介入化疗。 头颈部的恶
14、性肿瘤，特别是鳞癌和恶性中线性肉芽肿，可用化疗作为综合治疗中的一个组成部分。,肿瘤化疗的禁忌症（1）,全身衰竭或恶液质，如Karnofsky生活功能指数在40分以下时一般不宜用全身化疗。 心功能失代偿时禁用蒽环类抗生素类化疗药，特别是阿霉素，大剂量环磷酰胺和氟尿嘧啶，喜树碱等也可引发心脏毒性。 明显黄疸或肝功能异常时不宜用全身化疗，化疗后如屡次出现肝功异常者也不宜再用全身化疗。 肾功能不全者禁用顺铂和大剂量氨甲蝶呤，在老年患者即使肾功能减退仅属轻度，顺铂剂量也宜酌减，更切忌一次大剂量用药。 严重肺功能减退时禁用博来霉素、氨甲蝶呤和白消安等化疗药。,肿瘤化疗的禁忌症（2）,明显骨髓功能不全者一般
15、禁用全身化疗（顺铂和肾上腺皮质激素除外），如周围血粒细胞绝对计数低于1.5109/L或血小板计数少于50109/L时慎用化疗。 食管、胃肠道有穿孔倾向者。胃肠道吻合术后2周内一般不宜用化疗（腔内化疗除外）。 发热、大出血、感染、失水、电解质和酸碱平衡失调者不宜用全身化疗。 妊娠妇女，应先做人工流产或引产。 大面积放疗结束后需休息24周后再用全身化疗。 精神病病人不能合作治疗者。 已知对该化疗药过敏者。,化疗的时机和使用周期,乳腺癌的术后全身化疗可于术后12周内开始，肺癌和胃肠道癌一般可于术后34周内开始，腹腔内化疗则早至术后710天内即可进行。使用周期：多数静脉化疗方案为3周一次，根据所用药物
16、也有 2周、4周、6周者；腔内注射根据情况一般每周13次。,化疗的给药途径,化疗的观察,肿瘤的观察疗效评价 耐受性的观察不良反应 生活质量的观察生活质量评分 其它,肿瘤化疗的历史与发展 化疗药物分类、作用机制 化疗药物的应用 化疗的疗效评价 化疗药物的不良反应 生活质量的评价 常用的化疗药物介绍 化疗的辅助治疗,疗效评价,WHO的实体瘤疗效评价标准RECIST（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors）标准,WHO实体瘤客观疗效评定标准,完全缓解（CR）：所有可见病变完全消失并至少维持4 周以上。 部份缓解（PR）：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径 的乘积减少50%以上，维持4周以上。 好转（MR）：肿瘤病灶的两径乘积缩小25%以上，但50%，无新病灶出现。 稳定（SD）：肿瘤病灶两径乘积缩小25%，或增大25%，无新病灶出现。 病变进展（PD）：肿瘤病灶两径乘积增大25%，或出现新病灶。 总缓解率：CR+PR率（好转及稳定病例不得计入）。,
