《《药理学》 抗慢性心功能不全药物》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《药理学》 抗慢性心功能不全药物（49页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第二十五章 治疗充血性心力衰竭的药物 Treatment of chronic or congestive heart failure 【目的要求】 1.掌握强心苷类的作用、应用、不良反应及中毒的防治，了解其作用机理。 2. 熟悉减负荷药、血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素、受体阻滞药的作用特点及应用。,体循环 血液由左心室 主动脉 全身的各级动脉、毛细血管网、各级静脉 汇集到上、下腔静脉 右心房肺循环 血液由右心室 肺动脉 流经肺部的毛细管网 再由肺静脉流回左心房,Brief description 慢性或充血性心力衰竭 Chronic or congestive heart failure
2、，CHF 多种心脏病的终末阶段，指在有适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态，又称超负荷心肌病。其5年存活率仅50%。,Causes of developing CHF 心肌病：如心肌炎、扩张型心肌病，广泛前壁心肌梗死等； 高血压、瓣膜病变、肥厚型心肌病、肺动脉高压或缩窄性心包炎等引起心室负荷过重及心室舒张充盈受限。Clinical symptoms 心肌收缩力 动脉系统供血不足、静脉系统淤血前后负荷、耗氧量、心率、心输出量、组织缺血、肺淤血等乏力、呼吸短促、外周水肿或肺水肿。,前负荷：是指心肌收缩之前所遇到的阻力或负荷，即在舒张末期，心室所承受的容量负荷或
3、压力就是前负荷。 右心室的前负荷常用右心室舒张末期压或右房压来表示。前负荷与静脉回流量有关，在一定范围内，静脉回流量增加，则前负荷增加。 后负荷：是指心肌收缩之后所遇到的阻力或负荷，又称压力负荷。主动脉压和肺动脉压就是左、右心室的后负荷。,Purpose of treating CHF,以病人的临床表现为依据，将心功能状态分为四级： 一级：体力活动不受限制，日常活动不引起心功能不全的表现。 二级(即心衰度)：体力活动轻度受限制，一般活动可引起乏力、心悸和呼吸困难等症状。 三级(即心衰度)：体力活动明显受限制，轻度活动即可引起乏力、心悸和呼吸困难等症状。 四级(即心衰度)：体力活动重度受限制，病
4、人不能从事任何活动，即使在休息时也可出现心衰的各种症状和体征。,传统目标：仅限于缓解症状，改善血流动力学变化 现代目标：除上述目标外，还应能防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，提高生活质量、降低患者死亡率和改善预后。,第1节 Pathology of CHF and the classifications,功能变化： 收缩性减弱 心率加快 前后负荷及心肌耗氧量增加 心脏收缩和舒张功能障碍 结构变化： 心肌细胞凋亡 （心肌细胞外基质） ECM各种成分增多 心肌肥厚与重建(remodeling),神经内分泌变化 - 交感神经系统的激活：心收缩力增强、血管收缩等 - 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(R
5、AAS)的激活：血管收 缩、心肌肥厚等 - 精氨酸加压素增多：血管收缩 - 内皮素增多 - 肿瘤坏死因子增多 - 其他：心房钠尿肽(ANF)增加、一氧化氮(NO)减少等,心肌肾上腺素受体信号转导的变化 - 心肌1受体下调：保护心脏免受过多的去甲肾上腺素之害 -1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联，Gs量减少/活性降低 -G蛋白偶联受体激酶(GRKs)增加:受体被磷酸化后再与一抑制蛋白(阻碍素)结合，从而与G蛋白脱偶联并减敏,Acting points of the drugs,加强心肌收缩力： 即正性肌力作用药(positive inotropic drugs)：强心苷 、非强心苷类的正性肌力作用药（
6、受体激动药、磷酸二酯酶抑制药）扩血管及逆转心肌肥厚： 血管紧张素I转化酶抑制药(ACEI) 降低前后负荷： 扩血管药、利尿药,Classifications,1.强心苷类：地高辛等 2.血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药：卡托普利，氯沙坦等 3.利尿药：呋塞米，氢氯噻嗪等 4.其他治疗CHF的药物： （1）受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔等 （2）钙拮抗药：氨氯地平等 （3）非强心苷类正性肌力药物：米力农等 （4）其他扩血管药：硝酸甘油，硝普钠等,抗心衰药五类分，强心利尿抑肾素 血管扩张阻断，上述药物常配伍 作用环节八方面，卡維地洛近推出,第2节 增强心肌收缩力药,一强心苷 car
7、diac glycosides 是一类有强心作用的苷类化合物，主要来源于植物；药物有洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（lanatoside）和毒毛花苷K（strophantin K）。 一级强心苷：含于植物中的天然成分； 二级强心苷：一级心苷加碱水解分出乙酸并由酶水解出葡萄糖而生成。,地高辛（ digoxin ） harmacological actions,1.对心脏的作用 （1）正性肌力作用 （2）减慢窦性心律 （3）对电生理特性的影响： （4） 对心电图的影响 2.其它 对神经-激素的作用 对肾脏及对CNS的作用 利尿,Positive inotropic
8、 actions,选择性作用于心肌，加强心肌收缩力心输出量 增加动脉供血增多、心脏排空完全心衰症状被 纠正。 特点： 提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使心肌收缩有力而敏捷。 增加心衰患者的心输出量 降低心衰患者的氧耗量,Factors influencing myocardiac contraction 收缩蛋白及其调节蛋白：肌动蛋白(actin)、肌凝蛋白(myosin)、Ca2+调蛋白(troponin)等 物质代谢与能量供应：O2 、三羧酸循环、ATP等 Ca2+：强心苷对前二者无直接影响，只能增加兴奋时心肌细胞内Ca2+,Mechanism of action,增加兴奋时心肌细胞内
9、Ca2+量 治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强心苷受体） Na+-K+主动交换胞内Na+、K+ Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流胞内Ca2+心肌收缩力 中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内Na+、Ca2+ K+心肌细胞自律性、传导性心律失常,Acting on the nerves and hormones,治疗量地高辛： 直接/反射性抑制交感神经活性 增强迷走神经活性：敏化窦弓及心内压力感受器、兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动、增强心肌对乙酰胆碱的敏感性等 中毒量地高辛： 增强交感神经活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常的发生,Acti
10、ng on the kidney and CNS,肾脏： 对心衰患者利尿明显：增加肾血流 对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用：抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再吸收。 神经系统：中毒量 兴奋 CTZ引起呕吐 增强交感神经活性致心律失常 中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等,Clinical uses,Treatment of cardiac dysfunction Some arrhythmias 心房颤动 心房扑动,Treating the arrhythmia,心房颤动：通过抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室结中，减少心室频率。心房扑动：通过缩
11、短不应期，使房扑转为房颤，然后再发挥治疗房颤的作用。颤动时的兴奋冲动较扑动为弱，易被强心苷抑制房室传导作用所阻断，可使心室率易于控制。,地高辛治疗CHF的特点 各种原因所致CHF都可用，但疗效有很大差别. 对瓣膜病、高血压病、先心等所致CHF疗效较好。 对继发于甲亢、严重贫血、VitB1缺乏等引起的CHF疗效较差：此时心肌能量产生有障碍。,对肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等引起的CHF疗效差：此时心肌缺氧不但能量产生障碍，而且兴奋性增高易发生毒性反应。 对机械阻塞性心衰，如缩窄性心包炎、心包积液、重度二尖瓣狭窄等引起的CHF基本无效。,地高辛治疗CHF的优缺点,优点： 应用方便，每日
12、口服一次即可。 长期久用疗效不减。 一般有效剂量毒副反应并不严重。 缺点： 没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍,Adverse reactions,胃肠道：厌食、恶心、呕吐等。注意与心衰未控制的症状相区别。 神经系统：眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症、绿视症、复视等，应停药）。 心脏毒性反应：各种心律失常，危险 过速性心律失常：室性早搏、二联、三联律、阵发性心动过速甚至室颤。与心肌细胞内失K+有关。 过缓性心律失常：窦性心动过缓(7天），作用较弱。 去乙酰毛花苷（西地兰）：生物利用度低，作用较强，作用时间短，静脉注射给药，用于急性心衰； 毒毛花苷K：强心作用最强，作用短，不做口服，
13、静脉给药治疗重危心衰。,第3节 Angiotensin-converting-enzyme inhibitors(ACEI) and receptor blockers ACEI： 卡托普利（captopril） 依钠普利（enalapril） 贝钠普利（benazapril） 培哚普利（perindopril） 雷米普利（ramipril） 福辛普利（fosinopril）,Mechanism of treating CHF,抑制AngI转化酶的活性： AngII生成减少，醛固酮生成减少 缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解减少 降低儿茶酚胺、加压素、ET1的含量等 改善血流动力学：降低全身血管阻力，增加心 排出量，降低室壁张力，增加肾血流等；抑制 并逆转心肌及血管的增生、肥厚。,逆转重构的机制,心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，他们参与细胞生长、分化、增生的调控 AngII具有促生长和激活某些原癌基因的作用，通过原癌基因促进细胞生长、增殖，对重构起了主要中介作用 ACEI减少了AngII的形成，当可防止和逆转心肌重构肥厚,Clinical uses of ACEI,90年代后的几个大规模临床研究表明，ACEI可消除或缓解CHF患者症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率. 广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为CHF的基础治疗药物之一.,
