脓毒症发病机制讲课幻灯片

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1、脓毒症病理生理基础 及其研究进展,解放军总医院野战外科研究所 第一附属医院全军烧伤研究所,姚 咏 明,国家973项目和国家杰出青年基金资助,研 究 背 景,脓毒症(Sepsis)是严重创(烧、战)伤、休克、感染、外科大手术患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征 (MODS)，是临床危重患者的最主要死亡原因之一。脓毒症和MODS来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，已成为现代危重病医学面临的突出难题。,Sands KE et al. JAMA. 1997; 278: 234-40; Based on data for septicemia. M

2、urphy SL. National Vital Statistics Reports. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 Reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by infection in the presence of organ failure.,脓毒症 新世纪对人类健康和经济发展的重大挑战,全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的 3/1000，全球总病例数约1800万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为75万/年；欧洲为13.5万/年。 全世界死亡

3、人数超过1.4万/天；美国21.5万/年，并成为美国非心脏 ICU 死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。 在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100亿；截至1995年，总研发费用已经超过$10亿。 发病人数正以年1.5的比例增长；过去10年间，增加病例139%，且有继续增加的趋势。,脓毒症与其他严重病症的比较,National Center for Health Statistics, 2001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angu

4、s DC et al. Crit Care Med. 2001.,AIDS*,Colon,Breast,Cancer,CHF,Severe Sepsis,Cases/100,000,脓毒症的发生率,脓毒症的病死率,AIDS*,Severe Sepsis,AMI,Breast Cancer,17,50,110,130,300,211000,215000,脓毒症与急性心梗死亡率变化的比较,1960年 1995年,10%,20%,30%,40%,50%,脓毒症,急性心梗,2002年巴塞罗那宣言,全社会要像当年重视“中风”和“急性心梗”一样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到

5、可接受的水平。,研 究 背 景,尽管脓毒症新概念与临床特征的认识有所进步，但脓毒症、MODS的临床试验性治疗相继失败，其病死率仍居高不下(5080%)。究其原因，关键是有关脓毒症和MODS的根本发病环节及作用机制尚未充分阐明，缺乏早期有效的预防与治疗措施。因此，开展其研究具有极其重要的理论意义和实用价值。,脓毒症基础研究进展,遗传背景 (基因多态性研究) 重要诱发因素 (微生物及其产物、内/外毒素作用) 晚期炎性介质与效应分子 (高迁移率族蛋白-1、BH4) 细胞内信号转导机制 (MAPK通路, JAK/STAT通路) 网络效应与器官间相互作用 (神经-内分泌-免疫凝血-纤溶-炎症) 基因组学

6、与蛋白组学 调节方法与干预途径 (活化蛋白C),严重损伤后全身性炎症反应失控及器官损害受体内众多基因的调控，但为何有的人群易于并发脓毒症和MODS？ 对MODS患者采取相似的治疗方案，但机体反应和预后可能完全不同。这些现象是否与体内存在某种MODS相关的“易感基因”或基因表达特性的改变影响宿主对应激状态的敏感有关？,基因多态性,TNF-2 纯合子患者 TNF-水平和病死率均高于杂合子或TNF-1 纯合子患者，证实TNF-2基因型可能是严重脓毒症患者出现高TNF-水平和不良预后的基因标志之一。 TNF-双等位基因Nco1多态性与严重脓毒症和器官损害的发生密切相关, 分析其多态性有助于评估并发脓毒

7、症和MODS的易感性及明确对抗TNF免疫治疗的反应性。,基因多态性 (基因组序列上的变异) 是决定人体对应激打击易感性与耐受性、临床表型多样性及药物治疗反应差异性的重要因素。,基因多态性, 基因大规模直接测序，明确了中国人群中一些在创、烧伤感染发病中起关键作用的效应分子的基因多态性分布，并初步进行了临床关联分析和功能研究。 已明确 TLR4受体 5 区-1892GA、-1837 AG、 CD14 启动子区 -1145G/A 和 -159C/T、IL-1启动子区-1470 GC 、-511TC和 -31 CT与创伤感染易感性存在密切的内在联系。,12,CD14 C-159T基因多态性对 TNF-

8、 mRNA表达的影响,13,CD14 C-159T基因多态性对LBP浓度的影响,携带不同CD14基因多态性烧伤患者 单核细胞表面HLA-DR的表达,*,*,*,烧伤脓毒症患者预后与单核细胞 HLA-DR结合量的关系,*,*,*,*,*,16,CD14 C-159T基因多态性与 MODS发生率及死亡率的关系,71例特重度烧伤患者基因型与脓毒症及死亡率的关系,18,临床试验性治疗脓毒症的实践中，应当考虑基因的因素。如果对照和治疗组CD14C-159T或其他易感基因多态性的分布频率不一致，那么结果无论是支持或是否定试验性治疗，其判定很可能会产生偏差。脓毒症早期识别与判定预后的辅助工具。在不久的将来，

9、基因多态性的检测很可能会帮助患者选择个体化的有针对性的治疗 ，从而有利于降低脓毒症 和/ 或MODS 的发病率。,细菌内毒素,内毒素血症与细菌感染关系密切, 是创伤感染的重要致病因素之一。创伤脓毒症中, 内毒素常常与细菌协同致病, 两者同时并存。内毒素具有极广泛而又复杂的生物学效应，脓毒症、MODS病理过程中出现的失控炎症反应、免疫机能紊乱、高代谢状态及多脏器功能损害均可由内毒素直接或间接触发。,G- 菌细胞壁最外层结构, 主要成分为脂多糖 (LPS) 。由三部分组成：外层为O-特异性多糖链, 为细菌特异性抗原; 中层为R-核心多糖, 为细菌类属共同的抗原; 内层为类脂A, 主要决定其生物活

10、性。,分子结构特征,1. 刺激单核巨噬细胞、内皮细胞、粒 细胞合成、释放介质、蛋白酶类物质 等，介导机体内组织、细胞的损伤; 2. 促进血小板凝集，激活凝血、纤溶 系统，从而触发DIC;,生物学活性,生物学活性,3. 对免疫系统的影响, 可激活补体、 促进淋巴细胞有丝分裂、诱导干扰 素, 并有抗肿瘤及免疫佐剂作用; 4. 引起病理生理改变: 发热反应、血 压降低、代谢改变、局部过敏反应。,1. 全身网状内皮系统功能障碍, 免疫 机能下降, 肠道吸收的内毒素过多超 过机体之清除能力; 2. 胃肠道粘膜缺血、坏死, 屏障功能 破坏, 通透性增高, 大量内毒素释放 入血;,内毒素血症发生原因,3.

11、肠道来源的内毒素因肝功能障碍 由侧支循环直接入体循环; 4. 某些组织、器官G- 菌感染病灶持续产生的内毒素吸收入血。,内毒素血症发生原因,烧伤早期即出现内毒素水平升高, 伤后3 4天达高峰, 2 3周又出现回升。内毒素水平随烧伤面积的增加而增加。内毒素血症发生率达 36.8 74.7%, 而菌血症阳性率仅3.0 38.2%。,发病过程及规律,既往多认为来源于创面或血循环G- 菌感染后大量释放。早期主要不是源于创面 , 肠道蓄积内毒素侵入血循环可能是最重要的来源。后期内毒素水平的再度升高，与难以控制的创面脓毒症相关。,烧伤后内毒素血症来源,与感染、免疫的关系与脓毒症、多脏器功能障碍综合征的关系

12、循环内毒素含量监测的临床价值,内毒素血症的临床意义,内毒素血症与细菌感染关系密切, 是创伤感染中的重要致病因素之一。 在烧伤脓毒症中, 内毒素常常与细菌协 同致病, 两者同时并存。但有时血液内 毒素检测呈阳性反应, 而细菌培养不一 定阳性, 提示内毒素血症可单独存在。,不同烧伤面积内毒素血症及 菌血症阳性率比较,烧伤面积 内毒素血症 菌血症,组别,() 例数 例数 ,III. 30-49 21/57 36.8 1/33 3.0II 50-69 23/44 52.3 2/21 9.5 III 70-98 65/87 74.7 18/47 38.2*#,烧伤后内毒素血症出现时间早于菌 血症, 内毒

13、素可促进细菌移位。 内毒素血症与严重创伤后全身播散 性感染的发生亦紧密相关。 内毒素血症与脓毒症相关率达70%, 当内毒素持续升高时, 应警惕播散 性细菌感染的发生。,细胞免疫异常表现为淋巴细胞对促有丝分 裂因子刺激反应降低, 伴Ts增多、Th减少。 细胞免疫障碍与血清中过量内毒素有关。 多粘菌素B可部分恢复NK细胞活性及逆转 Th/Ts异常, 且能消除烧伤血清对IL-2抑制 反应。,内毒素在烧伤后免疫抑制中的作用,休克初期发生内毒素血症，Re-LPS 抗血清输注后血浆 PGE2明显降低。 烫伤后脾细胞对 Con A或PHA刺激 反应及诱生 IL-2活性抑制。SDD可 显著降低内毒素水平，同时

14、脾细胞 增殖应答及诱生IL-2明显升高。,肠源性内毒素对全身免疫的影响,脾细胞对Con A刺激增值反应的改变,*,*,脾细胞 IL-2 活性的改变,*,*,1. 通过PGE2对免疫系统下向调控引起多方 面抑制效应; 2. 导致单核细胞提呈抗原表达能力降低, 并 抑制中性粒细胞趋化性受体的表达; 3. 激活单核巨噬细胞诱生细胞因子, 介导对 机体防御机能及多器官损害效应; 4. 经替代途径活化补体, 生成补体裂解产物。,内毒素介导烧伤免疫抑制的机制,MODS家兔内毒素含量升高幅度大、持续 较高水平，且与多器官功能相关显著。 输注 Re-LPS 抗血清后，内毒素升高幅度 及持续时间显著降低，MODS发生率 休克早期给予rBPI21可完全中和循环内毒 素，能减轻肝、肺、肾及肠道损害等。,内毒素与脓毒症、MODS的关系,MODS与非MODS患者内毒素水平比较,*,*,*,*,血浆内毒素水平与MSOF发生频率,内毒素 例数,(EU/ml) MSOF NMSOF 死亡,0.20 18 0 18 00.20 9 1 8 10.50 6 4 2 31.00 2 2 0 2,