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1、胰岛素类此物 - 引领人胰岛素的全面升级,内容简介,胰岛素及其制剂的发展过程 动物胰岛素阶段 人胰岛素阶段 胰岛素类似物阶段 速效胰岛素类似物 诺和锐 预混胰岛素类似物 - 诺和锐30,胰岛素的发现,胰岛素的发展史,动物胰岛素的副作用,免疫反应胰岛素耐药高血糖、低血糖反复发生注射部位皮下脂肪萎缩或增生胰岛素过敏反应水肿(水钠潴留)80年代人类基因重组技术出现,制造出大量高纯度的合成人胰岛素,动物胰岛素时代因此结束。,诺和灵人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主进行基因合成 免疫原性低 副反应低 使用剂量少:由动物胰岛素转换为诺和灵人胰岛素,平均剂量减少1530 安
2、全,不具有动物传媒感染的危险性,中国糖尿病杂志, 1997;5(2):127,人胰岛素的局限性,生理性的胰岛素分泌模式 进餐后胰岛素的快速分泌 作用曲线平缓,无明显的作用高峰和稳定的、可预测的基础胰岛素水平 人胰岛素的局限 不能模拟生理性胰岛素分泌模式 可溶性人胰岛素需要餐前30分钟注射, 患者依从性差 低血糖风险高,理想的胰岛素治疗 - 胰岛素类似物的出现,DCCT和UKPDS均证实严格控制血糖能降低糖尿病慢性并发症的风险 血糖控制越严格,糖尿病患者发生低血糖的危险性越高,因而需要更好的模拟胰岛素生理性分泌曲线的胰岛素制剂,在严格控制血糖的同时降低低血糖的风险 追求严格血糖控制的同时又要降低
3、低血糖的风险,胰岛素类似物应运而生,并且类似物免疫原性也较低,速效胰岛素类似物 - 诺和锐,Pro,Asp,诺和锐的结构特点,门冬氨酸,常规人胰岛素,诺和锐迅速解离,诺和锐 (门冬胰岛素),达峰时间: 90150 分钟,达峰时间: 4060 分钟,毛细血管壁,皮下组织,诺和锐与可溶性人胰岛素的作用时间,诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素 (mU/l),生理性胰岛素分泌 (平均值) 皮下注射诺和锐+ NPH模拟生理性胰岛素分泌 进餐,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,Polonsky et al. N Engl J Med 1988; 318
4、(19):1231-1239,Home PD et al. Diabetes Care. 1998 Nov;21(11):1904-9,诺和锐有效降低餐后高血糖 保持24小时良好血糖控制,一天的时刻,血浆葡萄糖 (mmol/l),晚餐,NPH,早餐,午餐,0,8,10,12,14,16,18,0600,1200,1800,2400,0600,诺和锐 可溶性人胰岛素,诺和锐 长期改善HbA1c水平,P.D.Home et al. Diabetes Res and Clin Practice 2006; 71: 131-139.,人胰岛素+NPH,7.5,8,8.5,0,6,12,18,24,30
5、,诺和锐+NPH,时间(月),* P0.05,1型糖尿病患者 n=753,*,*,糖化血红蛋白(%),诺和锐显著降低 重度夜间低血糖发生风险,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,低血糖事件发生率 (事件/患者年),Heller et al. Diabet Med 2004; 21 (7): 769775.,人胰岛素,n = 155,72%,诺和锐,1型糖尿病患者,0.80,2.7,*,*,P=0.001,重度夜间低血糖事件,诺和锐餐时注射- 提高治疗的灵活性,Brunner GA. Diabet Med 2000; 17 (5): 371-375.,诺和锐-,第一个获得FDA批准在胰岛素泵
6、中使用的胰岛素类似物,* P 0.05 与前三次随访相比,Chlup et al. Biomed Papers 2004;148:2732,于胰岛素泵中使用,诺和锐比常规 人胰岛素更有效降低HbA1c,在胰岛素泵中使用,诺和锐结晶更少,*p 0.05,在胰岛素泵治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,泵池,导管,平均结晶程度,诺和锐 n = 19,人胰岛素 n = 10,*,*,Bode et al. Diabetes Care 2001; 24: 6972.,诺和锐的优点 小结,更好的模拟餐时胰岛素分泌 有效降低餐后高
7、血糖,显著改善HbA1c水平, 保持24小时良好血糖控制 显著降低重度夜间低血糖的发生 提供更灵活的生活方式 理想的泵用胰岛素,预混胰岛素类似物 诺和锐30,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,诺和锐30包含30%快速起效的门冬胰岛素和70%长效的鱼精蛋白结合的门冬胰岛素 门冬胰岛素吸收迅速,控制餐后高血糖 精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平,减少低血糖事件发生,诺和锐30 更好的模拟生理性胰岛素分泌,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐30 的药代动力学与药效学,*p 0.0001 n = 24,全天时间(小时),血浆胰岛素 (mU/l),25,20,15,10,5,0,8:00,1
8、1:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,*,人胰岛素30R,诺和锐30,葡萄糖输注率 (mg/kg/min),12,8,6,4,2,0,10,时间 (分),0,240,480,720,960,1200,1400,诺和锐30,人胰岛素30R,n = 24 剂量= 0.3 U/kg,Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000; 56: 399-403. Weyer C et al. Diabetes Care 1997; 10: 16121614,02:00,睡前,前,后,早餐,诺和锐 30 比预混人胰岛素 更有效
9、降低餐后血糖,Boehm et al. Diabet Med 2002;19:3939.,*,*,*,*,*,血糖,(mmol/L),*,*,诺和锐 30,预混人胰岛素,n = 294 1型和2型糖尿病患者 *p 6.5%, 则进入一天两次治疗, 停用胰岛素促泌剂,早餐前 & 晚餐前使用x 16 周 FBG110mg/dl早餐增加3U FBG110mg/dl早餐增加6U,一天 两次,2期,结束试验,HbA1c 6.5%,如果 HbA1C 6.5%, 则进入一天三次治疗,一天三次 x 16 周 午餐前增加3U并逐渐调整剂量,一天 三次,3期,每3-4天调整一次胰岛素剂量 n = 100,2型糖尿
10、病患者病程 12个月, 7.5% HbA1c 10%, 应用2 种或以上口服药或1 种或使用至少1种口服药加一天一次基础胰岛素(最多 60 U)治疗3个月以上,Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1): 58-66,ITT analysis,*p 0.001,FPG (mmol/l),PPG# (mmol/l),*p 0.001,# PPG 三餐平均值,空腹血糖,餐后血糖,12.1,8.3,基线,OD, BID, TID,9.7,6.9,基线,OD, BID, TID,1-2-3 研究 诺和锐 30有效降低空腹及餐后
11、血糖,Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1): 58-66.,1-2-3 研究 使用诺和锐30 使HbA1c下降两个百分点,6.6%,8.6%,0,2,4,6,8,10,基线,OD, BID, TID,HbA1c (%),Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1):58-66,1-2-3 研究:77%的患者达标,基线 HbA1c 为 8.6%,Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1): 58-66.,诺和锐30的优点 小结,更好的模拟生理性胰岛素分泌 更好的控制餐后血糖 更好的达到HbA1c控制目标 更少的重度低血糖事件 餐前立即注射,灵活方便,总结,胰岛素类似物 未来的希望胰岛素类似物克服了基因合成人胰岛素的缺陷,让患者可更安全的血糖达标,