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1、慢性心力衰竭治疗指南：从理念到实践的亮点作者:戴闺柱上世纪 90 年代以来，慢性心衰的治疗有了重大的突破。纵观指南的演变，大致可分成三个阶段。针对心肌重构的神经内分泌抑制剂治疗生物学治疗的新纪元 1987 年应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗心力衰竭（心衰）的临床试验CONSENSUS 不同于以往应用正性肌力药和血管扩张剂治疗心衰的试验，成功地降低了心衰的死亡率 27%，奠定了神经内分泌抑制剂治疗心衰的基础。90 年代中后期，在 ACEI 基础上加用 b 受体阻滞剂又进一步使心衰死亡率降低 34%35% 。由于分子生物学的发展，已基本明确心衰发生、发展的分子基础是心肌重构，而神经内分泌
2、抑制剂治疗可延缓或逆转心肌重构。例如：AMI 后梗死区 MMP 表达增加，致心肌细胞、肌束之间滑行（slippage）而使梗死区延展（expansion） 、心腔扩大，而非梗死区则有心肌肥厚。此种变化在 AMI 后数小时即可发生，2 周内心腔就可明显扩大。应用卡托普利（开博通）的SAVE 试验和福辛普利钠（蒙诺）的 FAMIS 试验均证明了 ACEI 对 AMI 后延缓、逆转心肌重构的作用。b 受体阻滞剂治疗 412 月后，也能逆转心肌重构。因此，针对心肌重构的神经内分泌抑制剂治疗心力衰竭不能不认为是一重大的突破性进展，使心力衰竭跨入了生物学治疗的新纪元。 基于循证医学的原则，2001 年中国
3、、美国和欧洲心力衰竭治疗指南均一致认为，慢性收缩性心力衰竭的治疗应是以神经内分泌拮抗剂为主的三大类或四大类药物的联合应用，即利尿剂、ACEI 和 b 受体阻滞剂的三类药物联合或再加地高辛的四类药物联合应用。 针对临床实践的深化、优化治疗 2005 年美国、欧洲以及 2007 年中国相继发表了指南，进一步确立了以神经内分泌抑制剂为基础的治疗原则，ACEI、b 受体阻滞剂和利尿剂已是经典的联合治疗。第四个联合应用的药物是地高辛。 根据循证医学证据的积累和对临床实践认识的深入，这些指南对许多长期有争议、困惑的问题，作了明确的阐述。亮点如下： ACEI 和 b 受体阻滞剂仍是神经内分泌抑制剂的根本，未
4、能被超越 在这一时期有关神经内分泌、细胞因子拮抗剂的临床试验屡告失败。包括 ACEI+中性内肽酶（NEP）抑制剂、内皮素受体拮抗剂、TNF- 拮抗剂的试验，虽然究其失败的原因有诸多可能，然而，从另一方面也说明了 RAS 和 SNS 通路在心衰发生发展中的重要性。 阶段 AD 从预防到治疗的全面概念 根据心衰发生、发展的过程，从对心衰的高发危险人群到难治性终末期心衰，分成A、B、C 、D 四个阶段，提供了从“防”到“治”的全面概念。 （1）阶段 A 针对心衰的高危险人群，但目前尚无心脏的结构异常。治疗应针对危险因素的控制，有多重危险因素者，可考虑应用 ACEI。（2）阶段 B 患者已发展成器质性
5、、结构性心脏病，但无心衰的的症状和（或）体征，但心肌重构已经开始，且心肌重构是自身不断进行的过程，即使没有新的心肌损害。因此，患者在这一阶段将失去很多，从无症状到症状出现。治疗应着重于延缓和逆转心肌重构，早期应用 ACEI、b 受体阻滞剂。考虑瓣膜置换或修补术、冠脉血运重建术等。（3）阶段 C 患者有基础的结构性心脏病，以往或目前有心衰的症状和（或）体征。联合应用利尿剂、ACEI、b 受体阻滞剂已是经典的常规治疗。为改善症状，地高辛是第四个可联用的药物。（4）阶段 D 即难治性终末期心衰需特殊干预。控制液体潴留是治疗成功的关键，心脏移植、心室辅助装置均可考虑。必要时，临时、短期静脉滴注正性肌力
6、药以缓解症状。 血管紧张素转换酶抑制剂 是证明能降低心衰死亡率的第一类药物，是心衰治疗的基石(E. Braunwald M. Bristow 1991，2000 )，从阶段 AD 每一阶段都推荐应用。所有 NYHA I、II 、III、IV 级患者都必须应用 ACEI，而且需要无限期地终生应用，除非有禁忌证或不能耐受。新指南认为，ACEI 为类效应，组织亲和力并未显示差异。根据临床试验的结果，与阿司匹林联用虽长期有争议，但也可以联用；ACEI 推荐用量为中等剂量或靶剂量；心衰时肾功能损害发生率高，且与死亡率相关，可考虑选用肝、肾双通道排泄的 ACEI；当 CrCl 为1030ml/min，福辛
7、普利是惟一不需调整剂量的 ACEI（ESC ACEI Consensus ） 。 b 受体阻滞剂 新指南强调以下几点：糖尿病心衰患者，b 受体阻滞剂利大于弊，因而仍应应用；应充分认识 b 受体阻滞剂能显著降低猝死率 41%44% 的独特之处；在应用低、中剂量 ACEI的基础上，应尽早加用 b 受体阻滞剂；必须达到有效的 b1 受体阻滞。以清晨静息心率为准；选用临床试验证实有效的制剂如琥珀酸美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛，结合我国国情，酒石酸美托洛尔平片（倍他乐克）也可应用。 利尿剂 新指南强调利尿剂必需最早应用，并明确应以襻利尿剂为首选。 AT1 受体拮抗剂（ARB ） 不能耐受 ACEI 时，
8、可代之以 ARB（IA） ，ARB 作用与 ACEI 相当，作为一线用药也是合理的（IIaA） 。 醛固酮受体拮抗剂 (IB) 用于中、重度心衰患者（RALES 试验）或心肌梗死后心衰患者（EPHESUS 试验） 。新指南特别强调应警惕致命性高钾血症的危险。以下几点应该引起注意：必需与襻利尿剂合用；停用钾盐；ACEI 减量；醛固酮受体拮抗剂应用小剂量。 血管扩张剂 直接作用的血管扩张剂、b 受体阻滞剂以及钙离子拮抗剂，特别是有负性肌力作用者，都不推荐应用，属 III 类禁忌。硝酸盐仅可短期单独应用以缓解呼吸困难。 神经内分泌抑制剂的联合应用，仅中国指南增加了这一专题 ACEI 与 b 受体阻滞
9、剂联用最佳、是基础，应尽早联合 （IA ） ，既易于稳定临床状况，又能尽早发挥 b 受体阻滞剂降低猝死的疗效和两药的协同作用。ACEI、b 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂三者联用（I B） ，应警惕高钾血症，ACEI 也应减量。 ACEIARB 效益较小，且不良反应增加（IIaB、ESC )；IIbB（ACC/AHA） 。不推荐 ACEI、ARB、醛固酮受体拮抗剂三者联用，由于 RAAS 抑制剂不能三药合用，因而 ACEI 只能与 ARB 或醛固酮受体拮抗剂合用，必须二者取其一。ACEI 与醛固酮受体拮抗剂联用的循证医学证据都是有利的，为 I 类推荐；而 ACEI 与 ARB 合用，为 II 类
10、推荐，因此，ACEI 与醛固酮拮抗剂合用，优于 ACEI 与 ARB 合用。 针对专题的深入 2008、2009 年欧洲和美国相继更新了心衰指南。这一时期，加压素受体拮抗剂、他汀治疗心衰和 ARB 治疗舒张性心衰的试验均为阴性。利钠肽治疗心衰，有研究表明对肾脏有损害，对死亡率的影响尚不明确。心肌重构是心衰发生发展的基本机制，神经内分泌抑制剂是治疗的基础，这一原则，新指南仍然遵循。然而，各国指南均对某些专题作了切合临床实践、深入的阐述。 欧洲指南增加了“急性心力衰竭”的专题章节。美国指南除对电装置心脏再同步化治疗（CRT ） 、埋藏式心律转复除颤器（ICD)、心衰合并房颤、非洲裔美国人应用肼屈嗪
11、硝酸制剂作了重点补充和修正外，主要增加了新的专题章节 “心衰患者加重住院” 。而我国2007 年心衰指南也早已增加了“慢性心衰急性加重”的章节，因这是临床棘手的问题。此外，ACEI 与 ARB、舒张性或射血分数正常的心力衰竭、瓣膜性心脏病等都是临床关注的问题，在中国、美国和欧洲指南也都有专题。 慢性心衰急性加重 有三种情况：容量负荷增加，肺、体循环淤血，常伴慢性高血压急性升高；心排量降低致低血压、肾功能不全和（或）休克；上述二种情况并存。 此类患者预后较差，6 个月内再住院率 50%，12 个月死亡率 25%35%。促发因素主要有：心肌缺血、心肌梗死（通常没有症状） ；严重高血压； 房性、室性
12、心律失常；感染；肺栓塞；肾衰；不顺从医药、饮食等。 治疗：（一）积极控制诱发因素。 （二）氧疗与通气支持，维持氧饱和度在 95%98%的水平。 （三）根据收缩压和肺淤血情况，分别选用利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药。收缩压100 mm Hg，伴有肺淤血，可应用呋塞米加血管扩张剂( 硝酸甘油、硝普钠)；收缩压 85100 mm Hg，伴有肺淤血，可应用血管扩张剂和（或）正性肌力药（多巴酚丁胺、磷酸二酯酶抑制剂） ；收缩压85 mm Hg，无肺淤血，也无颈静脉怒张，应快速补充血容量；收缩压85 mm Hg，有肺淤血，应在血液动力学监测下补充血容量（肺嵌压应18 mm Hg） ，应用正性肌力药和 /或
13、多巴胺250 mg/min 或去甲肾上腺素等。 洋地黄并无治疗心衰急性发作的指征，除非为 AF 并发快速室率诱发心衰急性加重。 ACEI 与 ARB 由于近期众多临床试验的发表，而成为近年来关注的热点。从作用机制而言，ACEI 的诸多有益作用是由 AII 减少、 Ang-（17）增加（RAS 系统）和缓激肽前列腺素NO 通路（KKS 系统）介导的。两系统在降低血压、保护靶器官中的作用同等重要，而 ACEI 对实验动物心肌重构和生存的有益影响优于 ARB。ARB 作用于 RAS 通路的末端，抑制 AII与 AT1 受体结合而发挥其有利作用，但血中 AII 水平反馈性升高，激活其他受体后，其不良作
14、用尚不明了。 临床试验表明，ARB 并不优于 ACEI，甚至 ACEI 优于 ARB（ELITE II、OPTIMAL） 。VALIANT、ONTARGET 试验表明，ARB 与 ACEI 疗效相当。CHARM-alt 试验表明，不能耐受 ACEI 的患者，用 ARB 有效。根据 2007 BPLTTC 荟萃分析结果， ACEI 除降压以外，可降低冠心病的风险 9%，而 ARB 增加风险 8%。以往认为， ARB 不良反应与安慰剂组相当，ONTARGET 、PROFESS 试验也未能进一步证实。因此认为， ARB 主要作为因咳嗽而不能耐受 ACEI 时的取代。 舒张性或射血分数正常的心力衰竭 虽然舒张性心衰近年来受到很大的关注，但在诊断和治疗方面仍有许多有待解决的问题，而近期的临床试验又都是阴性，因而，中国指南仅从临床实用角度对诊断和治疗作了阐述。诊断要点为左心腔大小和 LVEF 正常。应排除心瓣膜疾病、心包疾病、肥厚型心肌病、限制型（浸润性）心肌病等，治疗应着重控制血压、心率和心律，应使用利尿剂以缓解症状。瓣膜性心脏病 外科治疗修复瓣膜损害是治疗的关键。NYHA II 级及以上，有症状的重度瓣膜病变患者，均必须手术置换或修补瓣膜。最新的中国指南更将手术治疗扩展应用于无症状的重度瓣膜性心脏病患者。
