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1、,儿童难治性癫癎的 诊治策略,李光乾 杭州市儿童医院神经科,概 述,癫癎发作（epileptic seizure） 是指脑神经元异常和过度的超同步化放电所造成的由不同症状和体征组成的短暂性临床表现 癫癎（epilepsy） 是一种有着不同病因基础、临床表现各异但以反复癫癎发作为共同特征的慢性脑部疾病 癫癎综合征（epileptic syndrome） 指由一组特定的临床表现和脑电图改变组成的癫癎疾患（即脑电临床综合征） 癫癎性脑病（epileptic encephalopathy） 指由频繁癫癎发作和/或癫癎样放电造成的进行性神经精神功能障碍或退化的一组癫癎疾患的总称,2014年ILAE发布癫
2、癎新定义 癫癎是一种脑部疾病，符合以下任一情况即可诊断为癫癎： 至少两次非诱发性（或反射性）发作，间隔24 h 单次非诱发性（或反射性）发作，以及未来10年内再次发作风险与两次非诱发性发作后再发风险相当（至少60%） 诊断为癫癎综合征 下列情况可认为癫癎不再发作： 已超过年龄依赖性癫癎综合征诊断年龄 或至少10年无癫癎发作，且停用抗癫癎药物至少5年患者,概 述,据WHO估计，全球大约有五千万癫癎患者。国内流行病学资料显示，我国癫癎的患病率在47 近年来，国内外学者更重视活动性癫癎的患病率，即在最近某段时间（1年或2年）内仍有发作的癫癎病例数与同期平均人口之比。我国活动性癫癎患病率为4.6，年发
3、病率在 30/10万左右。据此估算，我国约有600万左右的活动性癫癎患者 同时每年有40万左右新发癫癎患者,中国抗癫癎协会 .临床诊疗指南 癫癎病分册 ，2015,概 述,目前，治疗癫癎的主要方法仍然是口服抗癫癎药物（AEDs）治疗；但癫癎患者经过正规的药物治疗，仍有约1/3病人发作不能完全控制，被诊为药物难治性癫癎（一般也称之为难治性癫癎intractable epilepsy，IE） IE对患者的认知、记忆、生活质量、社会心理及儿童的生长发育等造成影响,Mosh SL, et al. Lancet. 2014 Sep 23. pii: S0140-6736（14）60456-6 Kwan
4、P, et al. Epilepsia. 2010 Jun;51（6）:1069-77 中国抗癫癎协会 .临床诊疗指南 癫癎病分册 ，2015,IE的定义,Bwala（1990）：仅管使用大剂量AEDs 23年仍没有缓解而持续发作的癫癎 Livingston（1991）：使用一线AEDs的单药或者多药治疗2年后仍有不能控制的发作称IE Jual-jensen（1986）：发作持续数年，用多药合理治疗（在最大耐受剂量下）后仍有发作者称IE NIH：使用一切可行方法仍未能有效控制的癫癎,IE的定义,国内暂定：频繁的癫癎发作，至少每月4次以上，应用适当的AEDs正规治疗且药物血浓度在有效范围内，无严
5、重的药物副作用，至少观察2年，仍不能控制发作且影响日常生活，无进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变 上述定义存在的问题 IE不包括诊断错误、治疗不当、依从性差等医源性因素 某些癫癎和癫癎综合征一旦确诊就是IE，如颞叶癫癎、WS、LGS等 “至少每月4次以上，至少观察2年”等限定也欠恰当,IE的定义,2010年ILAE的定义：应用正确选择且能耐受的两种抗癫癎药物（单药或联合用药），仍未能达到持续无发作均应被视为耐药性癫癎，临床中亦可称为药物难治性癫癎 。（目前，这个定义已被普遍采用） 如诊为药物难治性癫癎，需根据病因、发作类型、综合征等确定其处理原则，并将病人纳入“评估治疗-随访-再评估-再治
6、疗-随访”的动态管理和治疗中,IE的综合诊治策略,其他：生酮饮食、胼胝体切开、神经调控等,按病因选择治疗方案(切除性手术，免疫治疗等）,病因学评估,调整抗癫癎药，如West综合征，皮质激素,+,药物难治性癫癎的诊断,IE的综合诊治策略,其他：生酮饮食、胼胝体切开、神经调控等,按病因选择治疗方案(切除性手术，免疫治疗等）,病因学评估,调整抗癫癎药，如West综合征，皮质激素,+,药物难治性癫癎的诊断,IE的诊断,据药物难治性癫癎定义，诊断时首先强调“正规”应用两种抗癫癎药物（AEDs）无效 正规应用药物 是指选药正确，并应用足够的剂量和足够长的时间 如果某种药物的应用未按AEDs选择原则正确应用
7、或病人因为不能耐受该药物副作用，在未达到药物有效治疗浓度之前停用，此种药物不能视为正规应用,AEDs选择原则1. 根据发作类型和综合征分类选择药物 2. 如果合理使用一线AEDs仍有发作，需严格评估癫癎的诊断 3. 由于不同AED的制剂在生物利用度和药代动力学方面有差异， 为了避免疗效降低或副作用增加，应推荐患者固定使用同一生产厂家的药品 4. 尽可能单药治疗 5. 如选用的第一种AED因不良反应或仍发作而治疗失败，应试用另一种药物，并加量至足够剂量后，将第一种用药缓慢地减量 6. 如果第二种用药仍无效，在开始另一个药物前，应根据相对疗效、不良反应和药物耐受性将第一或第二个药物缓慢撤药 7.
8、仅在单药治疗没有达到无发作时才推荐联合治疗 8. 如果联合治疗没有使患者获益，治疗应回到原来患者最能接受的方案，以取得疗效和不良反应耐受方面的最佳平衡,IE的诊断,诊断时强调正规“两种”药物仍有发作的癫癎可诊为药物难治性癫癎，是因为研究显示： 未经治疗新诊断的癫癎病人使用第一种单药治疗后有47%能达到无发作，再使用第二种可有13%达到无发作，继续第三种单药治疗时则仅有1%的患者可达到无发作 在药物治疗过程中出现任何形式的发作（包括先兆），或因睡眠剥夺、月经、发热等因素诱发的发作，均应视为未能达到持续无发作,中国抗癫癎协会 .临床诊疗指南 癫癎病分册 ，2015,IE的诊断,在药物治疗后多长时间
9、没发作，可以认定该药完全控制发作，尚存在争议 一般认为用该药前最长发作间期时长的三倍时间，或12个月无发作（取时间更长的一项作为标准），就可认为该药治疗后发作完全控制,中国抗癫癎协会 .临床诊疗指南 癫癎病分册 ，2015,IE的诊断,在诊断IE之前，应排除是否为“假性”IE 重点考虑有无如下可能： 非癫癎性发作（如良性阵发性强直性上视） 癫癎发作的分类错误（如将失神发作误诊为CPS） 针对发作类型的选药不当 药物剂量不足或给药方法不当 病人服药依从性差 加重发作的可控诱因（如过量饮酒、缺少睡眠等） 其他可导致癫癎难治的病因（如Vit B6依赖症、 GLUT1-DS等） 另外，有些癫癎患者可能
10、同时存在癫癎发作和非癫癎发作，应注意鉴别,IE的早期识别,根据引起IE的病因和综合征的不同，癫癎患者被诊为IE的时间是不等的： 有些病人很早期就可以诊断（如LGS，等） 有些因发作少需要确认药物有效的时间较长，要观察随诊很长时间才能诊断为IE 早期识别IE，对病人及家属进行相关知识的宣教和准备，有利于医生和家属共同商讨，制定长期治疗随访计划，动态评估病情和尽早了解和考虑除药物治疗外的多种治疗方法，改善患者的预后,IE的早期识别,早期识别IE应从两方面考虑 易发展为IE的综合征的早期识别。临床上有些特殊类型的癫癎综合征从诊断一开始就很有可能是IE，如：大田原综合征、婴儿痉挛症、L-GS、Rasm
11、ussen 综合征、颞叶内侧癫癎、下丘脑错构瘤发笑发作等 易发展为IE危险因素的早期识别。易于成为IE的危险因素包括：初始AEDs治疗效果差；年龄依赖性癫癎性脑病；在癫癎诊断和治疗前存在频繁发作；出现过癫癎持续状态；长期活动性癫癎发作；海马硬化、皮质发育异常、肿瘤、外伤性软化灶、双重病理等明确的病因,IE的综合诊治策略,其他：生酮饮食、胼胝体切开、神经调控等,按病因选择治疗方案(切除性手术，免疫治疗等）,病因学评估,调整抗癫癎药，如West综合征，皮质激素,+,药物难治性癫癎的诊断,遗传性（Genetic）,结构性（Strutural）,代谢性（Metabolic）,免疫性（Immune）,感
12、染性（Infectious）,不 明（Unknown）,ILAE癫癎病因分类,病因学评估,儿童IE的病因较为复杂 有些婴幼儿或儿童期的癫癎综合征是由特定病因引起的，如大田原综合征由先天发育畸形引起，早发肌阵挛性脑病是先天代谢异常引起 而有些综合征可继发于多种病因，如婴儿痉挛和LGS可能由染色体异常，代谢异常，结构异常，缺氧性脑病，脑炎，脑膜炎等引起 因此，IE病因的确定，有利于进一步有针对性的实施治疗,病因学评估,根据临床表现以及医疗机构的资源条件合理安排 第一轮：临床特点；神经影像学（MRI，必要时CT）；实验室检查：血常规、空腹血糖、电解质、肝肾功能，必要时查血氨、血（尿）酮体、血尿酸、血
13、气；必要时脑脊液（血）相关抗体检测；必要时试验治疗：大剂量Vit B6等 （早期识别IE） 第二轮：进一步影像学检查（癫癎特异性成像序列和分析方法、SPECT、PET；颅内电生理检测；遗传代谢病筛查、癫癎相关基因筛查，根据临床表现，针对性地查一些癫癎相关的神经遗传病（Menkes病、神经元蜡样质脂褐质沉积症等）等,IE的综合诊治策略,其他：生酮饮食、胼胝体切开、神经调控等,按病因选择治疗方案(切除性手术，免疫治疗等）,病因学评估,调整抗癫癎药，如West综合征，皮质激素,+,药物难治性癫癎的诊断,联合用药广泛应用于治疗IE,Mosh SL, et al. Lancet. 2014 Sep 23
14、. pii: S0140-6736（14）60456-6,尽管无对照研究表明: 用另一种单药替代治疗或联合用药哪个更有效，联合用药仍广泛应用于临床，且没增加更多的不良反应,在临床实践中，如果患儿对 2 种 一线 AEDs 单药治疗均无反应，应尽早考虑多药治疗。而 儿童癫癎脑病常需要多药治疗,IE的AEDs治疗,上世纪80年代后，一些新型 AEDs（奥卡西平、托吡酯、左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴喷丁、噻加宾、唑尼沙胺、卢非酰胺、非氨酯、氨己烯酸）陆续上市，其较传统 AEDs 可能有更好的疗效及更好的耐受性，为IE的多药治疗重燃信心 在多药治疗中，应注意优先选择有效性好、安全性高、与其他 AEDs
15、相互作用小且作用机制互补的药物。如钠离子通道阻滞剂联合能增强 GABA 抑制性的药物或多种作用机制的药物（如丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗） 多药治疗不建议应用 3 种以上的 AEDs,IE的AEDs治疗选择,疗效基本近似 不良反应明显减少 癫癎患者生活质量显著提高,新型AEDs（第二代） vs 传统AEDs,何种AEDs,依据患者情况个体化用药,吴洵昳. 癫癎研究进展. 中国医学论坛报. 2014年5月8日,第三代新型AEDs在IE中的推荐,普瑞巴林（Pregabalin）：是一种新型AEDs，作用于突触前钙离子通道，调节神经递质的释放。可用于儿童难治性癫癎治疗的有益补充 布瓦西坦（Brivara
16、cetam）：是一个新型高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，抑制神经元电压依赖性钠通道，用于治疗难治性癫癎部分性发作 拉科酰胺片（Lacosamide）：也称拉考沙胺，2008年开始在英国上市。其抗癫癎作用被认为是通过调节钠通道缓慢失活，并在一些随机对照试验已显示其疗效和耐受性 艾利西平片（Eslicarbazepine）：一种新型抗癫癎药，其作用与卡马西平和奥卡西平相似，用于难治性癫癎的治疗,第三代新型AEDs在IE中的推荐,卢非酰胺（rufinamide）：2008年获得FDA批准在美国上市，用于癫癎 LGS的辅助治疗 司替戊醇（Stiripentol）：是一种抗惊厥药物，作为丙戊酸钠和氯巴占的添加治疗用于Dravet 综合征 瑞替加滨（retigabine）：是同时作为钾离子通道的开启者和 -氨基丁酸（GABA）的增强剂，对顽固性癫癎患者的癫癎部分发作的治疗是有效的 carisbamate：是一种新的抗惊厥类药物，其作用机制是抑制电压门控性钠通道和电压激活性钙通道。抗癫癎作用的有效性及安全性仍需进一步研究,
