药物动力学概述ppt课件_2

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1、药物动力学概述,主要内容,一、血药浓度与药效的关系 二、药物动力学基本概念与参数 三、临床基本给药方式血药浓度变化规律 四、临床给药方案设计与治疗药物监测,一、血药浓度与药效的关系,药物须以一定速度和足够浓度达到作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用。 一般来说，受体部位的药物浓度与其药物效应呈正相关。,但因目前科技水平的限制，受体部位的药物浓度难以直接测定。 对多数药物来说，受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系，血药浓度与药效的关系比剂量与药效之间的关系密切得多。,苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效血药浓度为1020g/ml。 当血药浓度增至2030g/ml时出现眼球震颤，至3040g

2、/ml时出现运动失调，超过40g/ml可出现精神异常。 地高辛的血浓度在12ng/ml时出现强心作用，当其血药浓度在3ng/ml时可出现中毒症状。,多数药物的血药浓度与药物效应之间存在着良好的相关性。 实际上，这也是实施治疗药物监测的基础。通过治疗药物监测可了解所用剂量的治疗水平，从而指导临床对用药剂量进行反馈调整，使血药浓度处在有效范围之内，以避免药物中毒或治疗无效。,量效曲线,效应,药物浓度对数,100%,80,20,在药理效应强度达到20%-80%所对应的血药浓度范围内,两者呈现良好的线性关系,根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围,血浆药物浓

3、度与药效的关系,治疗范围,中毒范围,无效范围,C,最大耐受浓度(MTC),最小有效浓度(MEC),治疗范围又称有效血药浓度范围，是指最小有效浓度（minimum effect concentration, MEC）与最大耐受浓度（maximum tolerated concentration, MTC）之间的范围。,药物治疗指数(TI):指药物中毒或致死剂量与有效剂量之比值,对临床实用药物来说是指最大耐受浓度与最小血药浓渡的比值。TI= MTC/ MEC,临床上常将治疗范围内的血药浓度值作为个体化给药的目标值。就多数人来说，血药浓度在治疗范围之内，药物显效而无毒。低于其下限，疗效不佳；高于其上

4、限，常致毒性反应。,药物动力学（Pharmacokinetics）应用动力学原理和数学处理的方法，定量描述药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的量变特征和动态变化规律的科学。,二 、药物动力学基本概念与参数,AUC0 指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。,药-时曲线下面积（AUC）,是体内药量（或血药浓度）减少一半所需的时间。 反映药物消除过程 单位：h t1/2=0.693/k,特征参数，主要由个体消除器官的功能状态有关。 t1/2 的变化提示肝肾功能变化。指导给药方案设计，t1/2 越长，药物消除越慢，持效时间越长，给药间隔越长。

5、推测各时间体内残余药量。 1 t1/2 50% 2 t1/2 25% 3 t1/2 12.5% 4 t1/26.25%,生物半衰期（biological half life, t1/2),总消除速度常数（k）,特点：加和性 k=kb+ke+kbi+klu+. , Fe=ke/k , Fb=kb/k .,消除速度与体内药量或血药浓度间的比例常数，即单位时间内药物消除的百分数。单位：h-1,是体内药量与血浆药物浓度之间的比例常数，也就是假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需要的空间，单位：L 或 L/kg,表观分布容积 (apparent volume of distribution

6、,Vd),V是药物的特征常数对于一具体药物来说V是个确定的值。 V不具备直接的生理意义，但反映药物的分布情况。V值越大，说明药物亲脂性高在组织中的分布广；V值越小，说明药物极性大水溶性高透膜能力差组织分布少，而在血液中的分布广，或血浆蛋白结合率高。 根据C求X。,单位时间内有多少毫升血中的药物被清除也就是消除的药物表观分布容积CL=kV 正确估算药物从体内消除速度的唯一参数,总清除率（CL, Total body c1earance）,速率过程 (rate processes),一级速率过程： 药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比，大多数药物在常用剂量下其体内吸收、

7、分布、代谢、排泄都表现为一级速率过程特点：t1/2与X0无关， AUC与X0 成正比 -dC/dt=kC,速率过程 (rate processes),零级速率过程：药物在体内某部位的转运速度在任何时间都是恒定的与药物量或浓度无关,恒速静滴给药t1/2随X0增大 -dC/dt=k Michaelis-Menten方程(非线性速度过程)：主动转运、酶代谢过程 t1/2、AUC与X0不成比例 -dC/dt=VmC/(Km+C),三、临床基本给药方式血药浓度变化规律,1 、单室模型静脉注射单剂量给药 2 、单室模型静脉滴注单剂量给药 3 、单室模型单剂量血管外给药 4 、单室模型静脉注射多剂量给药 5

8、 、单室模型间歇静脉滴注 6 、单室模型多剂量血管外给药,1 、单室模型静脉注射单剂量给药,模型的建立,X0为静脉注射的给药剂量 X为时间t时体内药物量 K为一级消除速度常数 特点：药物体内过程只有消除没有吸收,单室模型静脉注射-血药浓度,体内药量某个时刻的变化率,指数形式,对数形式,t,静脉注射给药血药浓度-时间曲线,t,半衰期t1/2求算,当时，,T1 /2 0.693/K,药物的生物半衰期与消除速度常数成反比,静脉注射给药-血药浓度法,体内药物消除某一百分数所需的时间：,消除90%, 3.32 t1/2; 消除99%, 6.64 t1/2; 消除99.9%,9.96 t1/2；,2 、单

9、室模型静脉滴注单剂量给药,模型的建立,K0 为零级滴注速度 单位 mg/min 或 mg/h 特点:药物以恒定速度K0进入体内以K即一级速度从体内消除,单室模型静脉滴注-血药浓度,静脉滴注给药血药浓度-时间曲线,Css,单室模型静脉滴注-参数计算,稳态血药浓度,当 ，达稳态,t,C,Css1,Css2,0,稳态血药浓度与静滴速度K0成正比,k01k02,达稳态某一分数所需时间: 达坪浓度以前的血药浓度C一直小于CSS，任何时间的C值都可用CSS的某一分数fss表示,fss = C/Css = 1-e-kt,静脉恒速滴注给药,可见愈大，滴注时间愈长，趋近于愈快，即达到坪浓度愈快，换言之t1/2愈

10、短到达坪浓度亦愈快,以t1/2的个数来表示时达稳态某一分数所需时间，达到坪浓度某一分数所需要的值，不论何种药物都是一样的,fss = C/Css = 1-e-kt = 1- e-0.693n e-0.693n = 1- fss -0.693n = 2.303lg（1- fss） n = -3.32 lg(1- fss),静脉恒速滴注给药,达稳态90%, 3.32 t1/2; 达稳态 99%, 6.64 t1/2;达稳态99.9%,9.96 t1/2；,静注负荷剂量 X0*要速达稳态：,X0*=CssV k0=CsskV,静脉恒速滴注给药,C,t,若：,C2,C1,静脉滴注与静脉注射同时给药,快

11、速静滴负荷剂量 k0*,T提前达稳态：,静脉恒速滴注给药,C,t,C2,C1,T,先快滴后慢滴提前达稳态,3 、单室模型血管外给药,ka 为一级吸收速度常数；F 为吸收分数,模型的建立,血管外给药-血药浓度法,三个基本参数：AUC, Cmax, tmax,静脉注射给药血药浓度-时间曲线,达峰时间由ka 和k决定与剂量大小无关 药物的达峰浓度与剂量成正比 药物的达峰时间和达峰浓度反映药物的吸收速度和程度若口服制剂在胃肠道很快崩解和较快的吸收则达峰时短，峰浓度高 Cmax、tmax、 AUC是反映药物生物利用度的三个基本参数,4 、单室模型多剂量静注给药,稳态的形成（给药剂量X0，给药间隔）,MT

12、C,MEC,CSS,单室模型多剂量静脉注射-稳态血药浓度,稳态最大血药浓度,稳态最小血药浓度,单室模型多剂量静注给药,坪幅,稳态后最大与最小血药浓度的差值是由给药剂量决定的,单室模型多剂量静注给药,稳态平均浓度,稳态后某一间隔内AUC0-等于单剂量给药后AUC0- 可根据单剂量给药后AUC0-求得 稳态平均浓度 根据稳态平均浓度可调整给药方案,单室模型多剂量静注给药,波动度,稳态后在给药剂量一定的情况下波动度由给药间隔决定,单室模型多剂量静注给药,稳态的特点:血药浓度在一定的峰谷波动振幅不再变化，即吸收和消除相等，但达稳态后血药浓度仍在给药间隔下按照静脉注射的特点发生变化，不是不变的,单室模型

13、多剂量静注给药,稳态的特点:稳态的波动在给药剂量一定时与给药间隔有关，间隔越大波动越大如果药物治疗窗比较窄，可采用小量多次的给药方式，反之药物治疗窗比较宽可采用加大给药剂量，适当延长给药间隔的办法,单室模型多剂量静注给药,达坪分数,一般认为5-7个半衰期达稳态,单室模型多剂量静注给药,最佳给药周期,单室模型多剂量静注给药,负荷剂量令首剂量给药后达到：,当 = t1/2, X0* = 2X0,首剂加倍,单室模型多剂量静注给药,例：土霉素在体内t1/2= 9 h，V = 12.5 L, 在长期治疗方案中，希望病人的血药浓度25 g/mL，并50 g/mL，若每隔6 h静注250 mg，是否合理？若

14、规定每次剂量为250 mg，给药间隔应多长？,、单室模型间歇静脉滴注,稳态的形成（给药剂量X0，给药间隔）,单室模型间歇静脉滴注,最佳给药周期,AUC (Css,av之下）,AUCss,AUC (单剂量),小时,6 、单室模型多剂量血管外给药,患者病情病因诊断清楚，确定适宜用药后设计给药方案 首先考虑那些与药物的有效性和安全性有关的因素，即药物的的效应与毒性如治疗窗与毒副作用,四、给药方案的制定,1 、决定给药方案的因素,其次考虑人体对所用药物制剂的反应，即药物动力学因素如药物的吸收、分布、代谢和排泄规律和特点 第三考虑患者的生理状态如年龄、性别、体重有无肝、肾功能异常心功能疾病等导致药物动力

15、学性质改变,最后还要考虑给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它环境如饮酒吸烟,确定靶浓度（Cp） 找出CL和Vd的正常值 校正CL和Vd（根据体重、肝肾功能等） 确定负荷量（DL）和维持量（DM） 观察患者的血药浓度和生理指标 根据血药浓度或生理指标修正CL和Vd 调整维持量（DM），完善治疗方案,2 、制定给药方案的步骤,、下列情况可进行治疗药物监测：,（一）治疗指数低的药物 （二）具有非线性动力学特征的药物 （三）治疗作用与毒性反应难以区分 （四）肝肾心功能不全 （五）合并用药,（一）治疗指数低的药物 治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用，故应进行治疗药物监测。,如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗药物监测的具体结果，仔细设计和调整给药方案。,（二）具有非线性动力学特征的药物 这类药物在体内的消除能力有一定限度，即体内消除药物的能力易为药物用量所饱和。当出现饱和限速时，剂量稍有增加其血药浓度可超比例的增加，半衰期也随着剂量增加而延长，药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。,