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1、出血性脑卒中的诊治新进展,苏州大学附属第一医院急诊科陆士奇 杨美菊 余志华,背景（background),1、病死率高脑卒中是危害人类健康最严重的疾病之一。脑血管病已列入死亡原因的第二位，我国每年新发脑卒中约200万人，每年死于脑血管病约150万人，存活的患者数（包括残疾者）约600700万人。 2、医疗费用高目前，全国每年用于治疗脑血管病的费用在100亿元以上，加上各种经济损失，每 年因本病支出约200亿元，给国家和众多家庭造成沉重的经济负担。,现状(current situations),1、脑血管病的危险因素逐渐被人们认识 2、针对诸多危险因素的积极干预和控制（如治疗高血压等），对降低脑
2、卒中的发病率和死亡率意义重大 3、在缺血性脑卒中诊治取得显著进步 4、出血性脑卒中的临床和基础研究，以及诊 治方法的改进已经成为人们关注的热点,一、出血性脑卒中的基础研究近况,1、传统观点认为（ICH）脑出血是血管破裂后的一次性出血，在发病后2030min形成血肿产生占位效应，出血即刻停止，如果出血量不超过60ml，患者有可能存活下来。 2、目前认为，以上的病理变化是一个连续动态演变过程，在一定条件下血肿可能扩大（继续出血）或再出血，病情随之恶化而危 及生命。,血肿扩大问题 (hematoma enlargement),1、有证据表明，即使是凝血机制正常的脑出 血患者，血肿扩大是普遍存在的现象
3、，2、血肿扩大可能导致预后不良。3、血肿扩大主要发生在出血后6小时内（40%在3小时内），24小时后很少再扩大。,血肿扩大相关因素,近年，人们在寻找血肿扩大造成血管损伤的分子标记物，前瞻性研究发现：血浆中IL-6、TNF-、MMP-9、C-Fn浓度增高与血肿扩大有关系，应用logistic回归分析表明：C-Fn6gml（细胞纤维结合蛋白）IL-624pgml是血肿扩大的独立相关 因素,血肿扩大的影响因素,血压增高的程度 有学者发现，收缩压200250mmHg时，血肿扩大发生率为17%，如收缩压250mmHg时，发生率增至36%，但是又发现血肿扩大与未扩大患者的入院时收缩压并无明显差别。 凝血功
4、能 酗酒和慢性肝病者再出血发生率高。出血部位 丘脑再出血发生率高。 血肿形态 不规则形血肿易扩大，而类圆形血肿较稳定。 纤维蛋白原水平下降。,细胞因子的作用,1、近年来研究表明，除了血肿释放凝血酶损害神经细胞以外，血肿及周围组织的炎症细胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-以及参与炎症反应的粘附分子，如ICAM-1/VCAM-1等等，各种炎症因子（介质）彼此互相作用，造成血肿周围组织继发性缺血，可能迅速出现一个缺血半暗带，神经功能的缺损与此有关。 2、对于是否存在血肿周围的缺血半暗带有争议，这可能与临床检查的手段不同，如CT、MR、核素扫描等，检测方法本身的局限性，以及发病后检测的时间不确定有
5、关。,血肿周边继发性水肿带,1、是导致病情恶化的重要因素，但是水肿与神经功能恶化的关系并不象血肿扩大那么清楚。临床研究表明，有些脑出血患者因继发水肿导致病情恶化，但也有水肿加重而临床病情并无加剧恶化者。 2、国内学者的小样本研究提示，脑出血患者血清MMP-9（基质金属蛋白酶）、VEGF（血管内皮生长因子）与TNF-的关系可能影响血肿周围水肿的变化。,脑出血动物模型,1、脑出血动物模型制作，在啮齿动物用自体血定向注射到脑实质是最常用的模型2、注射胶原酶诱导动脉破裂模拟人的原发性脑出血然而这并不能完全模拟人的自发性脑出血过程,自发性蛛网膜下腔出血（SAH）,1、自发性蛛网膜下腔出血（SAH）占脑卒
6、中的5%10%，其人群发病率明显低于脑梗死和脑出血，但死亡率却显著高于后二者。2、SAH的病因主要由颅内动脉瘤破裂（占5185%）及脑动静脉畸形（占38%），其他不明原因约占6%。3、SAH发病后主要有继发性脑血管痉挛、再出血、脑积水，其中继发性脑血管痉挛，一旦发生难以逆转。,颅内动脉瘤形成及破裂的原因,1、目前，尚不知道形成颅内动脉瘤的原因，也无法预测动脉瘤的发展过程，高血压被认为是动脉瘤增大的原因，其他可能的原因是血管闭塞和局灶性动脉炎中酶的消化作用。2、直径小于5mm的动脉瘤很少自发破裂，直径达到510mm以后，可能破裂形成SAH。3、年龄、性别、种族以及吸烟饮洒都曾经认为是危险因素，动
7、脉瘤在40岁以前男女发病比例大致相等，40岁以上则女性多见。男性的40%SAH是前交通动脉瘤引起，而成年女性动脉瘤的好发部位是颈内动脉和后交通动脉的分叉处。动脉瘤性SAH在两性别之间的差别原因不明，曾经认为口服避孕药使女性SAH发病率增高。,颅内动脉瘤筛选的血液标志物,1、国外学者流行病学调查研究发现，影响血管壁凝血/止血机制的以下血液标志物对筛选颅内动脉瘤病人有意义，如前列腺环素刺激因子（PSF）、富含半胱氨酸的分泌蛋白（SPARC）、胶原蛋白（COL3）等，2、国内学者运用蛋白质组学技术筛选颅内动脉瘤血清标志物，如2-巨球蛋白前体、C3前体、玻璃粘连蛋白前体、缓激肽、载脂蛋白E3，此项研究
8、对筛选病例、追踪动脉瘤发展规律有意义。,动脉瘤性蛛网膜下腔出血继发 脑血管痉挛（CVS）,1、国外学者临床研究中发现，SAH患者血清、脑脊液的粘附分子（ICAM-1/VCAM-1）水平异常升高，且与CVS后预后不良有关。2、国外学者在SAH动物模型中，成功利用单抗CD11/CD18下调粘附分子（ICAM-1/VCAM-1）的表达，缓解脑血管痉挛。以及在SAH动物模型中，使用布洛芬、环孢酶素A等抗炎作用预防SAH后的CVS发生等等，提示免疫炎症反应参与SAH后的CVS发生，为临床新的治疗策略提供理论基础。,二、出血性脑卒中的临床研究近况,1、国内学者用单光子发射断层扫描（SPECT）技术，研究急
9、性脑出血患者局部脑血流量，动态观察到血肿区及周边区的局部脑血流量（rCBF）下降，同时CT显示有明显的水肿带，提示脑水肿的发生与局部缺血再灌注有关。2、国内学者通过多因素分析，客观评价CT特征对预后的预测作用，研究发现：血肿体积和继发性脑室出血可用于预测脑出血死亡/残疾的风险。,3、国内学者应用PET研究还发现，对于中小量脑出血患者，平均动脉压120mmHg的患者，在平均动脉压降低1520%后血肿周边的血流没有明显下降；SPECT研究发现在血压下降超过20%才有rCBE下降。这些研究似乎支持对脑出血患者血压适度控制的治疗策略。,脑出血影像学研究发展方向,1、目前，对脑出血影像学研究发展方向可能
10、是，连续追踪血肿的扩展而不是在特定时间（如人为划定急性期、亚急性期以及慢性期）来观察血肿大小。2、影像学技术对特殊血液和细胞成分的分辨，如凝血酶、纤维蛋白溶解酶、纤溶酶激活剂、炎症细胞成分等，有助于分析血肿扩大过程中凝血和纤溶的动态平衡问题。,脑出血预后相关判断,对较大样本的分析后，国内学者认为，脑出血发病早期（24小时）意识清醒的患者，其在短期内（27天）有下列因素为死亡的独立相关因素：1、年龄75岁；2、发病早期尿失禁；3、入院时白细胞总数10.0109/L；4、血糖7.0mmol/L；5、心电图异常。临床研究发现，28%的脑出血患者，在脑电图描记中有癫痫样发作脑电波改变，有此变化的病人更
11、可能出现神经系统恶化及预后不佳。,合并高血糖问题,临床发现： 脑出血患者的高血糖可伴发血肿扩大， 同样，脑梗塞合并有高血糖也有增加自发出血倾向，但是控制血糖的合适范围还在研究之中。,脑卒中凝血、纤溶问题,笔者近年来，在国内首先开展对高血压脑出血、动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者，急性期凝血、纤溶功能动态变化的研究 发现：脑出血患者、蛛血患者有一过性凝血功能增强，之后继发纤溶亢进的变化。,国内已有学者提出脑出血急性期应用复方丹参等治疗，以改善微循环、减轻脑水肿、促进血肿吸收，此观点能否被公众认可还需临床反复实践论证。,国外学者研究发现，在脑出血患者，血浆 D-dimer1900ngml 收缩压180m
12、mHg 血肿体积30ml 构成独立的死亡预测因素。认为血浆D-dimer是早期神经功能恶化、预后不良的预测因子。他们的研究似乎提示，脑出血的凝血、纤溶功能变化以及与炎症因子的相关性问题，可能与脑出血患者是否生存、是否可能合并脏器衰竭有关。,蛛网膜下腔出血继发脑血管痉挛,1、国内学者使用硫酸镁连续静滴三周，认为硫酸镁在防治SAH后CVS和再出血方面，其疗效与尼莫地平相近。2、国外学者对灵长类SAH模型研究，认为硫酸镁在防治CVS方面疗效不显著。不同的研究结论表明，硫酸镁拮抗钙离子超载、调节血管壁NO释放的作用还需 要深入的基础研究以及临床大样本的验证。,国外有学者研究发现，对SAH早期（入院48
13、小时内）患者，手术结扎动脉瘤后，给予人体白蛋白静滴（12.5克）扩容、提高平均动脉压至110130mmHg，对症状性脑血管痉挛患者，以上治疗后3月末随访其神经功能恢复良好。因此，国外曾经提倡“3H”治疗方法（高血压、高血容量、血液稀释）预防症状性脑血管痉挛，但是临床多数医师还持慎重态度。,笔者在小样本研究发现： 尼莫地平有 抑制SAH患者炎症基因 调控蛋白NF-B表达 下调粘附分子ICAM-1的水平作用提示尼莫地平有对SAH患者的抗炎作用,三、出血性脑卒中的临床治疗问题,治疗时间窗 目前，国际上对于急性脑出血的治疗时间窗确定有争议， 1、我国习惯将46小时称为超早期，27天为急性期，830天为
14、亚急性期。 2、美国心脏协会（AHA）定义急性期为发病后2448小时， 3、美国的放射科和神经科医生习惯将急性脑出血发病后04小时称为超早期，572小时为急性期，422天为亚急性期，22天以后为慢性期。,血肿的演变,一般认为：1、急性脑出血后血肿扩大主要发生在发病后6小时内2、继发性脑水肿在发病6小时即可出现，24小时5天达高峰期，完全消失则需要46周。,脑出血外科手术治疗时间窗问题,英国纽卡斯尔大学Gregson等发起的多中心，开放性前瞻性随机试验国际脑出血外科治疗（ISTICH）研究，1、 纳入27个国家83个研究中心的1033例发病1649小时的脑出血患者，2、随机分为早期手术组（入组后
15、24小时内）和内科保守治疗组，结果显示a、早期手术和内科治疗的疗效无明显差异，b、发病12小时内和12小时后手术也无明显差别。c、早期手术对距皮质表面1cm的血肿的疗效要优于深部血肿。d、与立体定向（纤溶治疗）或内镜下清除血肿相比，开颅手术 清除脑内深部血肿的创伤较大，但对于脑 表面血肿开颅手术较为简单。,美国的一项比较研究显示：对3498例未破裂的颅内动脉瘤患者手术结扎对421例同类患者血管内栓塞治疗两组病例在短时期随访比较死亡率方面无明显差别对65岁以上的患者施以血管内栓塞受到医学界关注,高血压脑出血的血压调控,对高血压脑出血的血压调控，脑出血的急性高颅压属于反射性高血压，应该根据血压增高
16、的程度，进行不同的处理。 （1）收缩压200mmHg或舒张压110mmHg以上者，在脱水治疗的同时应平稳降血压治疗，使血压降至略高于发病前的水平或在180/105mmHg左右。 （2）收缩压170200mmHg或舒张压100110mmHg的区间内可以不急于降血压，可通过脱水降低颅内压使血压降低。 （3）收缩压165mmHg或舒张压95mmHg，不需要 降血压治疗，仅通过降低颅内压即可达到降血压效果。,减轻脑水肿的治疗,对脑出血患者减轻脑水肿的治疗目前认为:1、高渗性脱水剂能暂时降低升高的颅内压2、其长期风险或益处仍是未知数3、新近研究表明，在脑出血病人使用甘露醇可能没有好处,Thank you !,
