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1、碳杂青霉烯：抗生素的最后一根救命稻草导读 卫生官员们正怀着紧张的心情密切关注着细菌对碳杂青霉烯抗生素（carbapenem antibiotics）的耐药性情况，因为这种抗生素是目前我们还剩下的最后一根救命稻草了。卫生官员们正怀着紧张的心情密切关注着细菌对碳杂青霉烯抗生素（carbapenem antibiotics）的耐药性情况，因为这种抗生素是目前我们还剩下的最后一根救命稻草了。Frieden 和 Davies 这两位美国疾病预防控制中心（US Centers for Disease Control and Prevention in Atlanta, Georgia）的领导提到的是一种还
2、不太被大家熟悉的耐药细菌-耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE）。近几年来，这种细菌出现的频率越来越高。英国首席医学官员 Davies 认为，耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌的危险程度不亚于恐怖袭击 （Nature 495, 141; 2013）。我们现在面临一个非常棘手的难题，所以我们必须发出警报。 Frieden 这样解释道。按照惯例，高级别的公共卫生官员通常都会非常注意避免发表预警式的言论。所以当我们听到 Thomas Frieden 和 Sally Davies 先后在三月份（而且前后相差还没几天）公开警告称，未
3、来将会出现 公共卫生噩梦和悲惨的灾难时立刻就紧张了起来。不过 Frieden 等人并没有危言耸听。耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌可以引起膀胱、肺和血液系统感染，最终导致致命性的脓毒败血症休克（septic shock）。而且几乎没有任何一种抗生素能够消灭耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌,包括我们的最后一道防线-碳杂青霉烯抗生素也不行，有一半感染耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌的患者最终都会不治身亡。在美国，有 4%的医院和 18%的长期护理机构中都检出了耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌.据英国开展的一项分析报告预测，如果没有管用的抗生素，那么像髋关节置换（hip replacements）这样的日常手术的死亡率都会
4、上升到 1/6.Davies 和 Frieden 之所以会使用公共卫生噩梦和悲惨的灾难这样的说法是为了提醒公众，因为大家在过去已经听过了太多的耐药菌株，早就已经麻木了，但这一次的情况要比以往严重得多。不过在长期关注这个事件的人看来，美国疾病预防控制中心现在才发出这样的警示让他们非常生气，因为耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌早在 15 年以前就已经被发现了，但是直到最近才开始成为公共卫生工作中的重点，而且医护人员可能还都没有意识到问题有多么的严重。这些观察家认为，回望过去，关于如何保护病人，关于目前还没有发现耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌的医疗机构应该采取哪些防范措施，我们都有很多的经验和教训可以吸取。美
5、国疾病预防控制中心的医学流行病学专家 Alexander Kallen 认为，亡羊补牢为时未晚，现在应该立即采取相应的措施，防止耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌进一步扩散。不过Kallen 也承认，在很多地方，耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌将会一直呆下去。在有关耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌的轶事里，Hindsight 都是一个关键性的人物，因为就是他第一个发现了耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌.在 2000 年，当时美国疾病预防控制中心的科研人员们正在琢磨重症监护室抗微生物药物耐药流行病学分析报告（Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology,ICAR
6、E），这个流行病学调查项目已经开展了 6 年，主要工作就是监测重症监护病房里的非常见耐药因素。科研人员们在这个项目收集到的生物标本里发现了一种新的肠道杆菌，这个标本是在 1996 年取自一位美国北卡罗来纳州因为患上了克雷白杆菌肺炎（Klebsiella pneumoniae,这也是重症监护病房里非常常见的一种感染性疾病）而就医的患者。当时发现的这株细菌已经对碳杂青霉烯抗生素（这是一种诞生于 20 世纪 80 年代的新型广谱抗生素）表现出了一定的耐药性。历史经验表明，任何抗生素，只要我们使用过一段时间，就一定会出现耐药性问题。青霉素的发明人 Alexander Fleming 在 1945 年接
7、受诺贝尔奖时就曾经警告过这一点。所以临床医生们会尽可能使用最强力的抗生素，但要谨慎地控制用量，以万古霉素（vancomycin）为例，即使这样，在使用了 30 年之后，这种抗生素依旧没有逃脱耐药的魔咒。科研人员们希望如果继续沿用这种谨慎的用药方式，也能够让碳杂青霉烯抗生素的寿命和万古霉素一样有好几十年。可是这株自美国北卡罗来纳州分离得到的克雷白杆菌却让这个美好的愿望彻底破灭了，因为这种细菌可以合成一种名为克雷白杆菌肺炎碳杂青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC）的酶，这种酶就能够降解碳杂青霉烯抗生素。而且编码这种酶的基因还位于质粒上，所以可以
8、轻易地在不同的细菌之间传播。没想到碳杂青霉烯抗生素这么快就要面临耐药的问题了。不过微生物学家们最开始还认为耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌只是个例。据目前在美国疾病预防控制中心抗微生物耐药部门担任副主任的微生物学家 Jean Patel 介绍，CDC 的工作人员当时认为这个标本是在 4 年前采集的，而且对余下的标本重新进行检测也并没有发现耐药性，所以就都松了一口气。我们当时并不是对这件事情不上心。恰恰相反，我们在那时的态度是，我们有一整套监控系统，而且系统运行良好，如果有什么异常情况我们肯定能够在第一时间发现。 Patel 解释说。但是 Patel 等人太乐观了，CDC 的监测系统也有盲点，全美有
9、6000 多家医院，可是他们只对其中的 41 家医院进行了监测，而且对样品的分析工作也要远远滞后于样品的采集工作。所以在耐碳杂青霉烯抗生素细菌再次出现的时候，其实好几年的时间都已经被耽误了。可怕的趋势位于美国纽约布鲁克林的纽约州立大学南部医学中心（State University of New York Downstate Medical Center）会收治很多来自纽约市最贫困家庭的患者，所以有什么情况往往最先都能在这家医院发现一些蛛丝马迹。这家医院并没有参与 CDC 的 ICARE 项目，不过医院的医生也会自己进行院内细菌监控，随时掌握新出现的感染新动向。2003 年，该医院微生物实验室对
10、自己和附近医院协作单位的监测结果进行了一番分析，结果从中发现了几个纽约市的医生从未见过的新细菌。在之前的 6 年内，在 7 家医院里都确诊了一些克雷伯杆菌感染的患者，这些细菌或多或少都对碳杂青霉烯抗生素具有一定的耐药性。据南部医学中心的医学研究人员 John Quale 介绍，这种情况极不寻常，它们总是能逃过监测，每当它们快要被抓住时就不见了。这些感染患者的病情都相当严重。布鲁克林有一家医院曾经发生过这种细菌的大规模感染，那次 19 名感染者中有 9 人死亡。另外一次，最开始只有两名感染者，可在后来的 6个月内一下子就波及到了 30 多人，而且这还是在院方采取了严密的感染防控措施的情况下。细菌
11、在城内到处蔓延，从最北部曼哈顿地区的 Harlem 医院到东北部的西奈山医院（Mount Sinai Hospital），然后又波及到了南部 Greenwich 村的圣文森山医院。在圣文森山医院里有一位患者因为感染了克雷伯杆菌而死亡，医生们使用了所有抗生素也没能挽救他的生命。这些细菌之所以能够传播得如此迅速，有一条原因就是因为我们根本没法发现它们。目前，绝大部分临床微生物实验室都不再开展费时费力的细菌培养药敏试验工作了，因为这一般都需要好多天才能得到检测结果。现在医院里一般都采用自动化的梯度稀释药敏试验，能够在数小时之内得到结果。但是 Quale 等人都意识到这些试验可能会得出错误的结论，导致
12、临床医生在开展治疗工作时选择了错误的抗生素，或者使用了错误的剂量。由于感染并没有被控制，所以耐药菌株就可以一直传下去。到了 2007 年，在纽约大约有 21%的克雷伯杆菌都携带了耐碳杂青霉烯抗生素质粒，而当时全美国的平均水平只有 5%. 耐药菌株能够以如此快的速度迅速传播，意味着耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌有可能是通过人际传播途径传播的，而并非是在各处独立出现的。这种推测并非毫无根据。包括克雷伯杆菌在内的很多肠道杆菌都可以定居在我们人体的肠道内，所以有很多人都是无症状的携带者。如果这些携带者出现了腹泻的症状，比如在重症监护病房里使用过一些药物之后出现腹泻，那么细菌就很有可能会污染救护设备，或者医
13、护人员，导致院内或者院外感染。这就很容易解释为什么耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌会乘着地铁从布鲁克林区来到曼哈顿岛了。但是可能会需要好几年的时间，等它们大规模爆发之后才能够彻底弄清楚耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌的转移路线，如耐药细菌在全世界的运动轨迹图片所示。快速的传播2005 年末，以色列特拉维夫的 Sourasky 医学中心（Tel Avivs Sourasky Medical Center）里有一位患者被确诊为 KPC 酶阳性细菌感染，而且这株细菌和在纽约市发现的菌株非常相似。几个月之内，整个医院里就爆发了大范围的耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌感染，然后又蔓延到了以色列的小型诊所。到了 2007
14、年的 3 月，全世界一共发现了 1275 例耐药菌感染的患者。在医院、养老院、透析站和康复中心等各种医疗机构里都能发现这些患者。以色列卫生部为此专门针对耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌在全国范围内开始了一项监测行动，Schwaber 就是这次行动的负责人。他们要求全国的监测系统每 天用电子邮件汇报最新的情况，各个机构也要对可疑人员，包括病房、医疗设备和医护人员在内，全都进行严格的隔离。同时还配有突击检查人员和实验室检测，以 查明感染源。据感染疾病控制医生 Mitchell Schwaber（他当时正在 Sourasky 医学中心工作）介绍，以色列的急诊床位数量有限，所以当患者，尤其是肠道疾病患者出院
15、（能够出院，但不一定 痊愈）之后，会从急诊病房转到长期护理机构，如果病情再度加重，他们又会被送回医院，这次可能是同一家医院，也可能是另外的医院，这样一来，病菌就会跟随 患者去过很多地方。到了 2008 年中，以色列就彻底扭转了耐药克雷伯杆菌肆虐的局面。但是他们的动作还是太慢，没能从源头控制住病菌，结果以色列的患者和医护人员又把这些细菌带到了意大利、哥伦比亚、英国等地。拉响警报2008 年的 1 月，从瑞典一位 59 岁的住院病人的尿液标本培养物中检出了多重耐药的肺炎克雷伯杆菌，该菌株也对碳杂青霉烯抗生素耐药。但是这种细菌并不是依赖 KPC 获得的耐碳杂青霉烯特性，它采用了另外一种机制，那就是金
16、属 内酰胺酶（metallo-lactamase）。在不到 3 年的时间里，研究人员又先后在英国和美国发现了表达这种酶的耐药菌。这种情况立刻引起了人们的警觉，因为这种细菌对碳杂青霉烯抗生素的耐药性更甚于表达 KPC 酶的耐药细菌。最开始，所有感染了这种新型耐药菌的患者全都与印度的医疗机构有所关联，他们可能是去印度就医（即所谓的医疗旅游），或者是在印度期间去过那里的医院。按照标准的分类学方法，瑞典的医生们将这种新型耐药菌表达的耐药蛋白酶命名为新德里金属 内酰胺酶（New Delhi metallo-lactamase, NDM），因为他们认为第一例感染这种细菌的瑞典患者就是在印度被感染的。但是出乎人们的预料的是，这个名字引起了极大的争议，印度媒体和印度国会都发表了声明，认为这种行为严重伤害了印度的医疗旅游产业。第一个发现 NDM 的课题组在之后进一步开展的研究工作又更进一步的惹恼了印度人，因为他们发现这种 NDM 酶存在于南亚的污水和市政供水系统里（Nature http:/do
