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1、硝酸酯类药物在心力衰竭中的应用,大连医科大学附属第一医院 心内科 刘 俊,1768年英国皇家医学院医师William Heberder 首次描述了心绞痛的症状 1847年合成炸药-硝酸甘油 1867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛 1879年William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在Lancet杂志 1950年增加了用于预防心绞痛发作的适应症 6. 1970年开始用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死,硝酸酯简史,7.1980年发现硝酸酯新的药理作用： 抑制血小板聚集 改善血粘度 使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常 抑制血管平滑肌增生 8.1987年发现硝酸酯细胞水平的作
2、用机理： 硝酸酯是EDRF的前体药物 硝酸酯所产生的NO能替代EDRF内皮依赖性血管舒张因子 9. 1999年在德国柏林举行“硝酸酯120年”大会,纪念其临床应用120周年,硝酸酯简史,鸟苷环化酶,三磷酸鸟苷 GTP,环磷鸟苷 cGMP,硝酸酯制剂,血管平滑肌特异性 硝酸酯受体巯基-SH,激活,Ca2+进入细胞内减少,肌质网摄取Ca2+增加,细胞Ca2+内流减少,血管扩张,机 制,NO,硝酸酯的血液动力学效应,平滑肌细胞舒张 扩张血管,降低前负荷,降低后负荷,血管阻力,冠脉痉挛,抑制心脏输出阻力,PCP / PAP,心室舒张末压,舒张张力,冠脉血流,心输出量,静脉,扩张静脉 容量血管,小动脉,
3、扩张外周阻力血管,冠状血管,扩张冠状血管,最佳O2平衡,O2 消耗,O2 供,PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure,硝酸酯类药物的剂型,速效类硝酸甘油、硝酸甘油口腔喷雾剂、消心痛口腔喷雾剂等中效类消心痛、5-单硝酸异山梨醇酯等(欣康)长效类硝酸甘油软膏、贴片、皮肤喷雾剂5-单硝酸异山梨醇酯缓释制剂(欣康.异乐定等),常用硝酸酯类药物,硝酸甘油-GTN二硝酸异山梨醇酯（消心痛）-ISDN异舒吉 单硝酸异山梨醇酯-ISMN欣康,几种不同硝酸酯的比较,硝酸甘油 消心痛 5-单硝酸酯 起效 1-2min
4、舌下 1-2min舌下 15-20min口服 30-60min口服 峰值 4-5min 6min舌 30-120min口 90-180min口服 半衰期 2-8min 30-40 min 4-5 hrs 生物利用度 55% 贴膜 40-60%下舌 100% 口服l20-30% 口服 首过代谢 有 有 无 脂溶性 活性代谢产物 无 IS-2-MN 无IS-5-MN 剂型 舌下/静脉/贴膜 口服/静脉 口服/静脉,达稳态血药浓度时间,GTN (硝酸甘油）,ISDN （消心痛）,ISMN 5单硝,10-25 min.,150 min.,20 hours,常规硝酸酯静脉给药的优点,避免肝脏首过代谢效应
5、 迅速达到治疗量的血药浓度 便于临床调整剂量 易于维持恒定的血浆药物水平 输注停止后作用在短时间内消失,硝酸酯剂量血管效应,Jonathan Abram et al. American Heart Journal, Volume 110, No.1, part 2, 7/85,小剂量可扩张容量血管，静脉回流减少、 左室舒张末压下降中等剂量可扩张传输动脉（如心外膜下的冠状动脉）；大剂量可扩张阻力动脉，降低血压当冠状动脉狭窄90%时，通过扩张侧支增加缺血区血流量；,硝酸酯剂量血管效应,在心力衰竭中的应用-1,V-HeFT I研究: 扩血管药心力衰竭研究IVasodilator-Heart Fail
6、ure Trial I随机、双盲研究入选642例，慢性心力衰竭患者使用药物为：肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I）哌唑嗪、安慰剂随访3年，观察预后终点：死亡率结果：H+I与安慰剂或哌唑嗪比较降低心衰的死亡率肼苯哒嗪加硝酸酯类治疗8周和1年后的左室射血分数明显增加,V-HeFT I: 肼苯哒嗪和ISDN合用与安慰剂和哌唑嗪比较,Cohn JN et al. New Engl J Med 1986; 314:1547-1552,Hydral+ISDN vs Pla RRR 34% P=0.028,在心力衰竭中的应用-2,V-HeFT II研究: 扩血管药心力衰竭研究II Vasodilator-Hea
7、rt Failure Trial II 扩血管药对慢性充血性心力衰竭死亡率的影响老兵管理处合作性研究结果随机、双盲研究入选804例慢性心力衰竭患者使用药物：依那普利，肼苯达嗪+硝酸异山梨酯（H+I）随访2.5年：结果：依那普利改善生存率优于H+I (病死率18vs25)联合用药物组对提高左室射血分数及运动耐量较前者更好,在心力衰竭中的应用-3,A-HeFT: 美国黑人心衰试验 在ACEI/BB/利尿剂/洋地黄治疗的基础上2001年Taylor等随机、双盲研究入选1050例黑人晚期心力衰竭患者使用药物：肼苯达嗪硝酸异山梨酯，安慰剂随访3年：发现与单用标准疗法者相比结果：硝酸异山梨酯和肼苯达嗪联用
8、患者的总死亡率降低了43%心力衰竭首次住院率减少了33%显著改善了患者的生活质量由于两组患者很快就显示出非常显著的差异因而该研究被提前终止,A-HeFT: 美国黑人心衰试验,BiDi(硝酸酯肼苯哒嗪) vs 安慰剂,临床事件 BiDi 安慰剂 RRR p 所有原因死亡 6.2% 10.2% 43% 0.01 心衰住院 16.4% 24.4% 33% 0.001,2004年11月美国AHA年会,(n=518 ) (n=532),静脉滴注异舒吉4 mg/h对肺动脉舒张压作用,Unverdorben et al., Z Kardiol, 78 (Suppl. 2); 88-94, 1989,异舒吉4
9、mg/h滴注24h，持续稳定降低肺动脉舒张压,严重左心衰静脉滴注异舒吉的剂量效应关系：,Gwilt DJ et al., Eur Heart J, 4, 712-7, 1983,速尿和异舒吉对急性心肌梗死后左心衰竭的作用,Nelson GIC et al., Z Kardiol. 72 (Suppl. 3); 141-6, 1983,异舒吉在显著降低肺动脉压的同时，不影响心输出量,异舒吉与多巴酚丁胺合用治疗急性心力衰竭,Verma SP et al., J Cardiol Pharmacol, 7; 943-7, 1985,多巴酚丁胺合用异舒吉，既使每搏输出量显著增加，又使肺动脉锲压明显下降,
10、异舒吉使平均动脉压降低，心输出量增加，而不影响心率,HR：心率；MBP：平均动脉压；CI：心脏指数；RA:平均右房压； SVI：心搏指数,异舒吉对AMI和PAWP升高患者的疗效,异舒吉显著降低心脏前后负荷，减少肺动脉锲压，改善心肌缺血,异舒吉对AMI和PAWP升高患者的疗效,MPA：平均肺动脉压；PAW：平均肺动脉锲压；SVR：外周血管阻力； PVR：肺血管阻力；SWI：做功指数,静脉硝酸酯-剂量的调整,对于急性心力衰竭的患者*：- 静脉给药：二硝酸异山梨酯(ISDN)：1-10mg/h，1mg/h起步，可逐步增加剂量至疗效满意个别病例可高达50mg/h治疗可持续3天(有时可更长)硝酸甘油(G
11、TN)：20g/min起步，可增加至200g/min直至疗效满意-口腔黏膜或者吸入给药硝酸甘油(GTN)：400g/喷；间隔5-10分钟二硝酸异山梨酯(ISDN)：1-3mg * * ESC Guidelines 2005,静脉硝酸酯-剂量的调整,对于急性心力衰竭的患者*：- 如果收缩压降低至90-100mmHg时，须减少剂量- 如果血压继续下降，须停止用药- 但临床应保证用药后平均动脉压下降10mmHg * * ESC Guidelines 2005,异 舒 吉 的 剂 量,1)冠脉内注射剂量 ：2mg/次冠脉内注射。主要用于PTCA或冠脉造影时预防及治疗冠脉痉挛2)静脉内推注剂量 ：102
12、0mg/次。主要用于处理急性心源性肺水肿时开始时应用一次推注，剂量可根据病人的病情和体重调整然后静脉点滴610mg/h3)静脉滴注的剂量：初始剂量可以从2mg/h开始，然后根据病情需要每隔20分钟递增2mg/h，直至达到最佳治疗效果,硝酸甘油静脉应用注意点,如左室充盈压或毛细血管楔较低或正常时可以5g/分作为起始剂量，如需要可每3-5分钟以5g/分增加滴速，如20g/分尚未见效，可以大剂量10-20g/分增速 但规定最大滴速应使最大血压下降20%，心率最大增加应10%基线值，或最大输注速率应40g/分,硝酸酯(Nitrates)与硝普钠(Nitroprusside)*,对于ACS引起的AHF，
13、由于硝普钠可以造成冠状动脉窃血综合征而首选硝酸酯类* ESC Guidelines 2005,硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉 Isoket iv. ） 珠海许瓦兹 规格: 10mg/10ml 批号：4184401/4184201/4184101/4184301硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液） 山东齐鲁 规格: 10mg/10ml,5mg/5ml 批号：01010112/00070272/01020102/01010121单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液） 山东鲁南 规格: 20mg/5ml 批号000532/000910/001111/010310,三种硝酸酯静脉注射液的质量分析,中国新药与临
14、床杂志，2002；21：595598,异舒吉,鲁南欣康,三种静脉注射剂渗透压比较,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,*250 mOsm/kg , *274 mOsm/kg,10倍稀释后静脉注射液的渗透压,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,不同硝酸酯针剂的质量比较渗透压与助溶剂比较,高渗透压乳酸性酸中毒中枢神经系统抑制溶血降低肝素的活性,助溶剂丙二醇的不良反应,影响人体正常渗透压注射部位静脉炎操作烦琐,必须稀释给药难以控制输液量,丙二醇升高渗透压可导致,丙二醇的弊端还有,主要经肾脏代谢，即使肾功正常者也可能出现体内
15、丙二醇储留，对肾功不全患者危险性更大研究表明，当丙二醇加入GTN中后，会与肝素相互作用使后者失去抗凝特性（Colal.,1985），所以含有丙二醇的制剂不能与肝素一同使用,常与阻滞剂合用,疗效优于单用药 每天用药应有68小时间歇时间,以减少或消除耐受性 剂量应个体化,个别病例可用至100mg200mg/d 禁忌与西地那非(伟哥)合用 低血容量或右室梗死的AMI患者慎用,从小剂量开始,避免发生低血压和低心排 不能用于严重主动脉瓣狭窄或梗阻型肥厚性心肌病 病情稳定可改口服硝酸酯类药物缓释制剂欣康.异乐定等,合理使用硝酸酯类药物,严重贫血患者为什么禁用硝酸酯？,严重贫血患者因为心脏一直处于高排状态，可引起贫血性心脏病，使心肌耗氧量增加硝酸酯（尤其硝酸甘油）可使部分亚铁离子氧化成高铁离子，从而使Hb携O2能力降低，加重心肌缺血,谢谢,
