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1、药品检查情况与展望药品检查情况与展望核查中心核查中心陈燕陈燕 20152015年年9 9月月一、中心2015年检查新要求 出发前集中廉政教育和检查培训-检查组全体 检查结束后组长回中心汇报工作 周一上午9点，遇特殊情况由经办人通知 组长、二处全体，办公室派员参加 内容（PPT） 检查期间廉政执行情况 检查情况，包括发现的主要问题 PPT提前拷贝到中心电脑中统一存档 5月起执行新的报销制度 检查通知增加检查员名单内容，公示公告内容有调整2集中强调检查应重点关注 企业接受检查历史 本次认证范围许可证情况，新增剂型（车间）、 生产线还是异地改建、扩建？第几次申请认证， 对水针应关注标准灭菌和非标准灭
2、菌共线问题， 如是，应注明。 剂型认证，如何选择产品进行检查？是否有中药 注射剂和生化类产品。 车间（生产线）已生产和计划生产品种情况。 要求列清单随报告带回中心，如有灭菌工艺，无论是 否是标准灭菌工艺，均在表中注明。3 本次认证范围生产品种工艺验证及试生产情况， 如未开展，请承诺并在品种列表中注明计划验证 时间。 重点核实技术转移过程中是否存在工艺变更问题 如为灭菌工艺，要求关注批量和装载方式。 重视企业的承诺，法律上有效。4 数据完整性问题 纸质记录文件 计算机化系统（电子化记录文件）及权限 随机或选择性抽查关键性数据； 稳定性数据、溶出度、含量均匀度和杂质 色谱和光谱原始数据的比较（复印
3、或电子数据） 和实验分析人员的日志等 OOT/OOS数据管理5 共完成73期药品GMP认证审查公示注：企业数按照1319家作为基数进行计算家次/家完成率受理数1512/98274.45%完成检查数1487/96873.39%公告数1412/94471.57%二、新修订药品GMP的进展（无菌药品）江 苏广 东山 东浙 江河 南四 川上 海吉 林北 京湖 北黑 龙 江海 南辽 宁河 北安 徽山 西湖 南云 南陕 西重 庆福 建天 津贵 州江 西广 西甘 肃内 蒙 古青 海新 疆宁 夏检查数（家次）1571431271069710277 90 84 75 69 59 64 68 61 42 42 4
4、1 41 30 33 28 25 27 19 19 94 10 5020406080100120140160180完成药品GMP证书的无菌药品生产企业分布新修订药品GMP的进展（无菌药品）17%35%20%10%11%2%3%2%完成药品GMP检查的剂型/类型分布新修订药品GMP的进展（无菌药品）9223166736014701002003004005006007008002011年2012年2013年2014年2015年（1-8月）受理数量无菌药品GMP认证进展20112012201320142015 （1-8月）一次通过率86.0%93.6%94.7%91.5%83.9%不通过率4.3%3
5、.2%2.2%3%5.2%整改后通过率9.7%3.2%3.1%2.5%10.9%发告诫信比例-16.1%16.3%41.4 %31.5%*年基数分别为92、231、667、360、59家次企业，2012年起增加告诫信的方式， 2015年告诫信仍有部分未发出新修订药品GMP的进展（无菌药品）无菌药品GMP检查缺陷分布质量管理、质量控 制与质量保证 23%机构与人员 9%厂房与设施 13%设备 12%物料与产品 8%确认与验证 9%文件管理 14%生产管理 10%1%1%质量管理、质量控制与质量保证机构与人员厂房与设施设备物料与产品确认与验证文件管理生产管理委托生产与委托检验产品发运与召回自检典型
6、问题 工艺验证 现场检查动态生产品种 人员 变更和偏差控制，尤其是场地变更、物料供应商 变更 共线生产风险评估 无菌培养基模拟灌装方面 实验室数据管理三、药品注册生产现场检查三、药品注册生产现场检查 2008年12月正式接收检查任务 共收到1099个品种的药品注册告知书，企业提交 注册生产现场检查申请969个。共派出检查组599 个，检查员3217人次，专家180人次对涉及448家 药品生产企业的943个品种实施了现场检查 共完成药品注册生产现场检查报告958件送药审 中心，其中检查不通过品种62个，占总数的6%.案例1 工艺验证的样品存在真实性问题 检查发现：存放于仓库的样品外观、颜色异常
7、现场检验：耐酸力、溶出度、含量不合格 核实：掺入其他样品顶替工艺验证样品案例2 修改HPLC/UV工作站的系统时间 将HPLC/UV的电脑时间修改到稳定性考察的日期，进行 测定 电脑时间多次更改，甚至出现9月某日的操作记录 补写相关仪器使用记录，补写的使用时间与实际不符 UV工作站电脑不在现场 存有重要数据（含量，溶出度），包括工艺验证批、 动态生产批成品检验，和部分稳定性考察 称电脑一个月前损坏 未能提供备份的电子数据案例3 现场无法提供原始批生产记录 药审中心发补，提高质量标准 企业相应研究。生产三批样品，按新标准进行稳定性考察 现场检查期间，无法提供该三批样品的原始生产记录 员工根据原辅
8、料出库记录等，现场回忆书写记录17 加快新药上市速度，取得良好社会效益 政府提高行政审批效率的新举措 比以往新药上市时间缩短了一个认证检查周期 推动药品GMP实施，从源头上严格把好药品质量关 加强了药品质量风险控制的力度 新药上市前全面质量控制 节约社会资源，提高工作效率 节省政府人力、物力资源 加快药品上市速度，节省物料消耗、降低药品研发上市成本四、积极推动合并检查合并检查开展情况19 34个品种 生物制品 化药（原料药、口服 固体制剂、注射剂） 30个检查组 13个省 总体情况合并检查开展情况20 17个品种 16个检查组 9个省 江苏、山东、吉林、 重庆、云南、河北、 福建、浙江、湖南
9、与省级认证的合并检查五、境外检查 2011年4月，立项得到批准，进口药品境外生产现 场检查工作正式启动（试点） 2011年12月，开展检查 2011年7组 2012年9组 2013年10组 2014年21组 2015年32组（计划，已执行7组）境外检查22北美：12个欧洲：58个印度：5个东亚+东南 亚：12个23南美：1个境外检查注： 含2015计划检查品种 含一个品种检查涉及多个国家境外检查 切实履行“为国把关，为民尽责”的职责， 2014年、2015年进口药品变更等补充申请明显增 加 排队多年的品种公告检查后明确表示放弃品种进口 注册 储备多年的问题重大变更被引起重视（变更生产地 址、重
10、要生产工艺、质量标准不一致） 实际生产工艺与注册申报不一致 无菌产品生产线染菌事件，要求企业及时上报CAPA, 跟进检查境外检查境外检查1、疫苗、血液制品，个别企业品种计划进行2次跟踪2、上一年度质量公报中抽检不合格的注射剂企业3、上一年度发放告诫信的企业 4、注册生产现场检查或GMP认证检查发现缺陷较多的企业 5、中药注射剂和生化药品 6、国外检查机构检查发现较严重缺陷的企业六、2015年跟踪检查工作计算机化系统附录取样附录药品GMP的总体框架八、药品GMP检查展望无菌药品附录生物制品附录血液制品附录中药附录原料药附录放射性药品附录医用氧附录中药饮片附录附录确认与验证附录药品GMP 基本要求
11、药品检查体系方面中心组织修订各类检查指南、检查技术指导文件， 指导、规范各类检查 构建相对一致的中国药品检查质量体系 加大检查员培训力度，按专业类别构建骨干检查员 队伍(API、血液制品、疫苗、中药、单抗、生化、 无菌产品） 加强与国外检查机构、检查员交流 加强与业界的交流 持续改进药品GMP检查展望药品GMP检查类型和组织形式方面 加大跟踪检查力度 品种为主线 问题和风险信号为导向 有针对性的检查药品GMP检查展望 飞行检查 总局出台新的飞行检查办法 运用飞行检查的办法进一步规范药品生产的环 境，同时会采用网上公布检查结果、联合媒体 曝光等新的措施药品GMP检查展望 抽查检查 总局将探索对省
12、级药品检查的质量进行评估 抽取部分省市区进行调研检查，抽取已经通过 省级认证的企业进行现场检查，并对检查结果 进行比对评价药品GMP检查展望 新检查方法的探索 检查工作形成联动，评价性抽验、批签发的结 果制定有针对性的检查方案，发现问题 根据对药品生产企业的检查发现原料药生产环 节的问题，进行延伸检查 中药注射剂检查与GAP检查形成联动药品GMP检查展望 多多家制药企业家制药企业未能通过药品未能通过药品GMPGMP检查检查，无法进入欧无法进入欧 盟市场盟市场 欧盟于2011年1月重新修订了计算机化系统的GMP附录， 在近两年的检查中格外关注数据完整性。 上述多家企业过去均通过了欧盟的GMP检查
13、，此次检查 都是因为数据完整性方面存在严重问题，而被判定为不 通过。九、近期信息与思考 多多家制药企业家制药企业未能通过药品未能通过药品GMPGMP检查检查，无法进入欧无法进入欧 盟市场盟市场 在国内的药品GMP认证检查、跟踪检查中比较关注纸质 文件、记录的真实性，而对于电子数据的完整性和计算 机化系统的验证等问题未给予关注。 我国药品GMP的计算机化系统附录已颁布实施。 提示所有药品生产企业应尽快改进完善。近期信息与思考 国家食品药品监督管理总局关于山东齐都药业有限公司产品国家食品药品监督管理总局关于山东齐都药业有限公司产品 质量问题的通告（质量问题的通告（20152015年第年第4 4号，
14、号，20152015年年0202月月0606日日 发布）发布）http:/ 长春市一诊所发现该公司生产的盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液 有类似毛发状异物 业务员销毁证据、掩盖事实的行为，严重违反药品生产质量 管理规范诚实守信的基本要求，性质极其恶劣 约谈山东齐都药业有限公司。生产管理体系存在缺陷，必须立 即开展自查，尽快找出药品生产质量管理体系中存在的问题， 及时向监管部门提出整改报告近期信息与思考 国家食品药品监督管理总局关于山东齐都药业有限公司产品国家食品药品监督管理总局关于山东齐都药业有限公司产品 质量问题的通告（质量问题的通告（20152015年第年第4 4号，号，20152015年年02
15、02月月0606日日 发布）发布）http:/ 总局要求所有药品生产企业要从这一事件中吸取教训，严格质 量管理，严把药品质量关，切实承担药品安全的主体责任。对 出现的质量问题，企业要以对人民健康高度负责的态度，正确 处理，决不允许隐瞒事实，欺骗公众。 总局提醒消费者，发现疑似质量问题药品，要立即拨打电话 12331或登录12331网站向食品药品监管部门举报，将问题药品 送交食品药品监管部门，切实保障公众健康权益。近期信息与思考 食品药品监管总局关于依法查处长春银诺克药业有限公司等食品药品监管总局关于依法查处长春银诺克药业有限公司等 企业涉嫌违法生产的通知（食药监药化监企业涉嫌违法生产的通知（食药监药化监201520152222号，号， 20152015年年0202月月1414日日 发布）发布）http:/
