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1、,medical immunology,T LYMPHOCYTE,T 淋巴细胞:来自卵黄囊、胎肝及骨髓的 T 细胞的前体干细胞，经血流输送至胸腺，从胸腺的浅皮质区至深皮质区、髓质区移行，并在胸腺微环境中分化、发育、成熟。故称其为胸腺依赖性淋巴细胞（thymus dependent lymphocyte)。,T LYMPHOCYTE,T淋巴细胞的分化和发育,成熟的T细胞的特征, 功能性 TCR的表达: 成熟 T 细胞可表达 TCR 分子 , 赋予特异性识别抗原的能力 T 细胞识别抗原受 MHC 限制: TCR不仅特异性识别经APC 处理过的抗原肽，而且须同时识 别与抗原肽结合的MHC分子 T 细
2、胞对自身抗原具有耐受性: 一般不对自身 MHC分子或是与之结合的自身抗原产生应答,T LYMPHOCYTE,T细胞在胸腺内的发育过程,T 细胞在胸腺内发育的三个阶段 早期阶段： 即双阴性阶段（CD4、CD8 ） 不成熟阶段：即双阳性阶段（CD4、CD8 ） 成熟阶段： 即单阳性阶段（CD4 / CD8 ）,T LYMPHOCYTE,T LYMPHOCYTE, CD4、CD8（double negative thymucyte，DN） T细胞：其表型为CD3CD4CD8CD44+CD25+ ，占胸腺细胞的1%5%，其中80%为 TCR ，10%为 TCR+ ，10%为TCR+ CD4+ 、CD8
3、+ （double positive thymucyte，DP） T细胞：其表型为CD3/+CD4+CD8+CD44CD25 ，占胸腺细胞的 80% 85%，其中 50%为TCR，50% 为TCR+ ，10%为TCR+ CD4+ 或 CD8+ （single positive thymucyte，SP） T细胞：其表型为CD3+CD4+/CD8+CD44+CD25 ，占胸腺细胞的 10% 15%，其中 CD4+ T细胞中99%为TCR+ ，CD8+T细胞中50% 为TCR +,T细胞在胸腺中发育的三个阶段,T LYMPHOCYTE,T LYMPHOCYTE,T LYMPHOCYTE,阳性选择与
4、阴性选择, 阳性选择：即双阳性胸腺细胞的 TCR与胸腺基质细胞表面的 MHC 分子以适当亲和力结合，导致克隆增殖，分化成功能性 T 细胞的过程。阳性选择赋予成熟T细胞具有识别和结合MHC的能力，保存了与自己MHC 结合的、受 MHC 限制的、对外来抗原发生特异性反应的细胞克隆，是T细胞成熟的一种方式 阴性选择：即双阳性或单阳性T细胞的 TCR 与胸腺基质细胞表面的自身肽-MHC分子发生高亲和力结合，导致克隆排除或克隆不应答的过程阴性选择排除了与自身抗原- MHC 分子结合的、针对自身抗原起反应的细胞克隆，是 T 细胞形成自身耐受的重要机制,T LYMPHOCYTE,T LYMPHOCYTE,T
5、细胞发育,表达Pre-TCR的双阴性细胞（CD4、CD8）,“面临生死考验”的双阳性细胞,发育成熟的CD4和CD8单阳性细胞,胸腺细胞的阳性选择，获得MHC限制性,胸腺细胞的阴性选择，获得自身免疫耐受性,T细胞受抗原刺激在外周淋巴器官的进一步分化,来自骨髓的祖T细胞在胸腺微环境中发育成熟。,TCR、CD4、CD8分子的表达是T细胞不同发育阶段的主要标志。,TCR的基因结构与重排,V、V决定TCR特异性,胞内段短（1-6个aa）不传导信号,TCR基因结构, 链基因结构：位于第14号染色体上，由V、J、C三种基因片段组成 链基因结构：位于第7号染色体上，由V、D、J、C四种基因片段组成 链基因结构
6、：位于第7号染色体上，由V、J、C三种基因片段组成 链基因结构：位于第14号染色体上，由V、D、J、C四种基因片段组成,TCR的功能性基因片段数,T LYMPHOCYTE,DV4 DV6 AV DV1 AV DV5 DV2 DD1 DD2 DD3 DJ1 DJ2 DJ3 DC DV3 AC,AV (n = 46),DV(4)/AV,DD (3),DJ (3),AJ (5070),TCRA 和 TCRD 14q11-q12,BD1 BC1 BD2 BC2,BV (n = 64),BJ1,BJ2,TCRB 7q35,TCRG 7p14-p15,GV1,GJ1,GV2,GV3,GV4,GC1 GC2
7、,GJ2,3,5,3,5,3,5,TCR 基 因 结 构,T LYMPHOCYTE,T LYMPHOCYTE,TCR多样性产生的机制,与BCR类似,无体细胞高频突变，N区插入较多,1. 重排多样性,2. a链和b 链配对多样性,3. 不精确连接,4. N区核苷酸插入 （ 、b 链均发生）,TCR多样性和CDR3,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,Cuby p207 f9-7,T淋巴细胞表面分子及其作用, TCR：有、四种肽链，可将T细胞分为 TCR 和 TCR 两种类型，是 T 细胞特异性识别抗原的分子, CD3：与TCR一起组成 TCR-CD3复
8、合分子，是 T 细胞的信号转导分子,T LYMPHOCYTE,或 链的分子结构, CD4：是 T 细胞 TCR-CD3 识别抗原的辅助受体,受MHC-II类分子限制 CD8：是 T 细胞 TCR-CD3 识别抗原的辅助受体,受 MHC-I类分子限制 CD28/CTLA-4（CD152)：其配体是 B7 家族（ B7-1/CD80、B7-2 /CD86）是T 细胞活化 / 抑制最重要的协同刺激分子 ICOS: 表达活化的T细胞，配体为ICOSL/B7-H2,是T细胞活化的协同刺激信号，主要在CD28后发挥作用 CD2（LFA-2）：又称 SRBCR，其配体是 CD58（ LFA-3 ），可介导T
9、细胞旁路激活途径 CD40L：参与B细胞的免疫应答 LFA-1：其配体是 ICAM，介导 T 细胞与靶细胞间的相互作用，促进细胞免疫应答效应 丝裂原受体：PHA R、ConA R,T LYMPHOCYTE,TCR 辅助受体 CD4 和 CD8,I-8, II-4; I-内, II-外。,1、稳定TCR与抗原肽MHC-I / II类分子复合物间的相互结合 2、参与信号传导,CD28,CTLA-4,T LYMPHOCYTE,与T细胞活化相关分子,T LYMPHOCYTE,MHC/抗原肽,补体,运铁蛋白,TCR,CD35,CD28,B7-2,CD4,CD8,MHC-II/I,IL-2,CD71,CD
10、58（LAF-3）,CD2,or,FcmR,FcgR,抗体,T 细 胞 表 面 受 体,组织胺,T淋巴细胞亚群,CD2+、CD3+、CD4+、CD8 ：Th（ Th1、Th2、Th3 ）,CD2+、CD3+、CD4+、CD8、CD45+： CD45RA、CD45RO,CD2+、CD3+、CD4+、CD8、CD25+：Tr,CD2+、CD3+、CD4、CD8+ ： Tc（ Tc1、Tc2 ）,CD2+、CD3+、CD4、CD8 ： NK T,TCR +,TCR + CD2+、CD3+、CD4、CD8,T 细 胞,T LYMPHOCYTE, 按照对抗原的应答不同分类 初始T细胞（naive T c
11、ell） 效应T细胞（effector T cell） 记忆性T细胞（memory T cell） 按TCR的表型分类 TCR + T细胞 TCR + T细胞 按T细胞的CD4和CD8分子表型分类 CD4+ T细胞 CD8+ T细胞 按T细胞的功能分类 Th（help T cell） Tc/CTL（cytotoxic T cell） Tr（regulatory T cell）,T LYMPHOCYTE,按照对抗原的应答不同分类, 初始T细胞（naive T cell）：表达CD45 RA、L -选择素（CD62L）可接受抗原刺激分化为效应T细胞和记忆性T细胞 效应T细胞（effector T
12、cell）: 表达CD45RO、IL-2R，是发挥细胞免疫应答的效应细胞 记忆性T细胞（memory T cell）：表达CD45 RO、MHC-II 类分子，是在抗原作用下发生寡克隆扩增的T细胞，具有特异性识别抗原的能力，参与再次免疫应答,T LYMPHOCYTE,按TCR的表型分类 TCR + T细胞表型：CD2+、CD3+ 、CD4+ / CD8+ 、TCR+特点: 占外周血淋巴细胞的（95%），为单阳性细胞功能：是体内参与特异性免疫应答的主要 T 细胞类型 TCR + T细胞表型：CD2+、CD3+ 、CD16+ 、CD25+ 、CD45+ 、TCR+特点: 含量少, 主要分布于黏膜上
13、皮层内, 表型为CD8+ 。在外周血中占 T 细胞的 5%, 表型为CD4 、CD8 功能: 参与非特异性免疫应答,T LYMPHOCYTE,T LYMPHOCYTE,按T细胞的CD4和CD8分子表型分类 CD4+ T细胞 表型：CD2+ 、 CD3+、CD4+、CD8、TCR+ 分型：Th（helper T cell，Th）, 包括Th1、Th2、Th3 功能：识别外源性抗原肽，辅助或介导免疫应答 CD8+ T细胞 表型：CD2+ 、 CD3+、CD4、CD8+、TCR+ 分型：Tc（cytotoxic T cell）/ CTL（cytotoxic T lymphocyte）包括Tc1和Tc
14、2 功能：识别内源性抗原肽，特异性杀伤靶细胞,T LYMPHOCYTE,按T细胞的功能分类 Th（help T cell）：根据分泌细胞因子的不同，分为 Th1：分泌IL-2、IFN-，发挥细胞免疫的效应 Th2：分泌IL-4、IL-10，促进B细胞成熟发挥体液免疫效应 Th3：分泌TGF-，参与负免疫调节 Th17: 分泌IL-17参与固有免疫应答和炎症反应 Tc/CTL（cytotoxic T cell）：根据分泌细胞因子的不同分为Tc1和Tc2细胞，其诱导因素、产生细胞因子的种类、参与免疫应答的类型、分化机制同 Th 细胞 Tr（regulatory T cell）：表达CD4和CD25
15、分子，参与负免疫调节和免疫耐受,T LYMPHOCYTE,T淋巴细胞的功能,CD4+辅助性T（CD4+Th）细胞 Th-1细胞：分泌 IL-2、IFN-、TNF 等，促进吞噬细胞、Tc 细胞和NK细胞的吞噬杀伤功能及炎症反应的发生，促进T细胞的增殖和分化，介导细胞免疫效应和迟发型超敏反应的发生 Th-2细胞：分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，促进 B 细胞的分化和成熟，增强B细胞介导的体液免疫效应 Th-3细胞：分泌TGF-，抑制细胞免疫应答和体液免疫应答 Th17细胞: 分泌IL-17参与固有免疫应答和炎症反应 Tr细胞：分泌IL-10抑制巨噬细胞和Th1细胞活性，参与调节作用,
