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1、右室心律失常 遗传基础和鉴别诊断,洪 葵 南昌大学第二附属医院心内科,内容,概述 右室相关疾病ARVDBrugada综合征RVOT-VT先心病相关右室起源心律失常 鉴别诊断 2010遗传性心律失常国际指南简介,概述,右室ARVDBrugada综合征RVOT-VT先天性心脏病,左室 冠心病心肌病左室特发VT/VF,心源性猝死,内容,概述 右室相关疾病ARVDBrugada综合征RVOT-VT先心病相关右室起源心律失常 鉴别诊断 2010遗传性心律失常国际指南简介,致心律失常型右室心肌病 （ARVD）,男性多见 首次发病年龄一般为15-35岁 遗传基质、外显率、触发因素和环境因素的不同，使ARVD
2、临床表现差异较大，80% 患者表现为晕厥和SCD,临床表现,ARVD-诊断,Circulation2010年公布的ARVD诊断标准，以下几个方面应该考虑ARVD： 1.家族史、ECG改变、发作时的心动过速特点、心肌组织学特征、局部或整个心脏结构和功能异常情况。 2. 临床常规评估包括二维超声，普通ECG，信号平均ECG，24小时Holter，ECG负荷试验以及家族史。诊断仍不能确定时，应该考虑其它的检查（MRI、右室造影、电解剖标测）和心肌活检。 3. ARVD主要鉴别：RVOT-VT，Uhl病，肉瘤样病，特发性扩张性心肌病和孤立性心肌炎。Uhl病是一种罕见的先天性疾病，其右室心肌缺失，造成右
3、室壁薄如纸。,致病基因或基因座12个 致病基因：第一个ARVD遗传位点（1994年） ，目前已报道8个基因，共140突变.5个桥粒蛋白基因:Desmoplakin、Plakophilin-2、Desmoglein-2、Desmocollin-2、Plakoglobin3个非桥粒蛋白基因:TGF-3、RyR-2、TMEM43,ARVD,桥粒功能丧失是ARVD发生的最后通路。心脏正常的组织结构和功能依赖于,ARVD,桥粒蛋白突变,心肌细胞桥粒,闰盘连接,缝隙连接,对于缝隙连接正常功能的发挥必不可少,心肌间电耦联和重要信息的传递， 如细胞的生长、分化和发育。,突变,心肌细胞间通道连接破坏,尤其在右室
4、遭受物理应力（如锻炼或运动）状态下更易发生,心肌细胞进行性凋亡和坏死， 由脂肪和纤维脂肪组织修补替代,ARVD,分子致病机制图,TGF-3可以调节细胞桥粒蛋白基因plakoglobin的表达，诱导体内不同组织的纤维化反应。 RyR-2编码肌浆网钙离子释放受体，基因突变可以导致肌浆网钙离子过多释放，胞质内钙离子浓度增加，易发生DAD相关室性心动过速。同时钙离子失衡启动心肌细胞凋亡和坏死。RyR2突变所致VT应归类于ARVD还是CPVT，目前存在争议。 TMEM43是最近报道的ARVD致病基因，其临床表型外显率100%，恶性程度高，研究表明TMEM43可能参与了由PPAP调节的脂肪形成通路。,AR
5、VD,非桥粒蛋白突变,Type 1-“Coved”,Type 2 & 3“Saddle back”,专家共识将BrS的心电图表现分为3个亚型。 1型：ST段穹隆样抬高0.2mV，伴T波倒置； 2型：ST段马鞍型抬高0.2mV或下斜形ST段抬高1mV，T波直立或双向； 3型：ST段马鞍型或穹隆样抬高1 mV。 这三种亚型可以在同一个患者中顺序出现或由特殊药物引发,Brugada综合征,常染色体显性遗传性病，家族型发病趋势，伴有不完全外显率。 第一个致病基因SCN5A （1998年），目前已经发现8个致病基因 基因突变通过钠通道“功能丧失”机制参与BrS发生。功能丧失机制：编码钙通道、亚单位的CA
6、CNA1C和CACNB2b编码Ito通道的基因功能获得。,Brugada综合征,Brugada综合征,内含子突变,Hong et al, J Mol Cel Card 2005,Brugada综合征,双突变,Exon9/Exon 28,Exon 28,Exon 28,Exon9,Brugada综合征,三种理论： “复极化损伤”理论：心肌各层间Ito存在不均一表达，心外膜表达更多。遗传突变引起心内膜和心外膜间动作电位形态的不一致导致BrS ECG形成，内向电流损伤程度和Ito表达不同决定了ECG的不同类型。心外膜动作电位穹隆丧失而心内膜正常引起跨壁复极离散度明显增加，处在易损期内联律间期极短的室
7、性早波通过2相折返机制触发室速及室颤。“除极理论”：RVOT部位比右室存在动作电位传导延迟，但动作电位形态一致。同一时间点， RVOT与相邻右室心肌APD不同导致电压梯度产生，EAD或DAD室性早搏易触发折返性心律失常。“神经嵴表达异常”：分化为右室流出道组织结构，参与房室结，希氏束，左右束支近端以及心房组织的形成。其异常，可以导致各种不同的心肌结构和电的异常。该理论认为BrS患者心肌动作电位复极梯度，不仅存在于心外膜和心内膜间，而且还存在于RVOT和周围正常心肌之间。,Brugada综合征-细胞和电生理特征,RVOT-VT 临床,最常见的一种特发性VT，宽QRS心动过速，呈LBBB形，无器质
8、性心脏病、代谢或电解质异常、以及遗传性心律失常。 主要见于青中年患者，女性多见，首次发病年龄在30-50岁，一般无家族史。 RVOT-VT可分为运动或应激诱发和静息状态发作两种类型，均对腺苷敏感。 预后一般较好。,触发机制，与CAMP介导的DAD有关。 心肌细胞存在Ca2+超载 Na+/Ca2+交换 ，内向电流 DAD发生。CAMP是细胞内钙离子的重要调节因子，腺苷通过减少CAMP产生，减轻Ca2+超载从而有效终止RVOT-VT。 局部心肌细胞CAMP依赖性信号通路蛋白Gai2基因突变导致RVOT-VT，其机制为Gai2基因突变使得细胞内CAMP浓度增加。,RVOT-VT 基础,G蛋白亚单位2
9、（Gia2) DNA来自心脏活检标本,Lerman BB et al. J Clin Invest， 1998; 101:2862-8,遗传,RVOT-VT,先心病相关心律失常,自然病程或手术治疗后均可发生心律失常。 40%-50%成年先心病患者存在心律失常，以室上性心动过速多见，如房扑、房颤，部分可发生VT，尤其见于TOF患者。 TOF修补术后持续性VT发生率为4%-7%，Holter记录到非持续性室性心律失常发生率高达60%。 VT常表现为LBBB形态的RVOT折返性心动过速。晚发SCD危险，SCD发生率约为0.5%-8.3%。 SCD高危因素：手术年龄大，中重度肺动脉返流，持续性VT发作
10、史，中重度心功能不全，QRS波宽度180ms,内容,概述 右室相关疾病ARVDBrugada综合征RVOT-VT先心病相关右室起源心律失常 鉴别诊断 2010遗传性心律失常国际指南简介 结论,ARVD Brugada,ECG Epsilon wave, 马鞍型 ST右胸导联T波倒置 V1-V3, T波倒置 PR-HV Normal Prolonged (50%) Atrial A. Infrequent 10-25% SAECG Abnormal Normal/Abnormal Echo Abnormal Normal Angio Abnormal Normal,鉴别诊断要点,Brugada与
11、ARVD,ARVD Brugada,Fixed ECG Variable ECG,Monomorphic VT Polymorphic VT,鉴别诊断要点,Brugada与ARVD,药物对复极化和 ST ,Drug ARVD Brugada Class I - Class II - Class III - - Class IV - - -Adren. Stim. - ,鉴别诊断要点,Brugada与ARVD,年龄 35-40 35-40 性别 MF MF 遗传方式 AD/AR AD 基因座和基因,桥粒蛋白基因,SCN5A GPD1L CACNA1C Cav2b SCN1b MiRP1 KCNH
12、2 KCND3,鉴别诊断要点,Brugada与ARVD,早期ARVD与RVOT-VT：三维电解剖标测具有重要价值,鉴别诊断要点,RVOT-VT与ARVD,内容,概述 右室相关疾病ARVDBrugada综合征RVOT-VT先心病相关右室起源心律失常 鉴别诊断 2010遗传性心律失常国际指南简介,基因检测国际专家共识,建议所有家族性心脏病的患者及亲属进行遗传咨询，包括临床和（或）基因检测的风险、获益和可能性的选择。 治疗决策不能只依赖于基因检测结果而应基于个人的全面临床评估。 对遗传性心律失常综合征和心肌病的遗传评估和家族成员管理，在有经验的中心进行基因检测咨询、检测和结果分析或许可能有益。,20
13、10美国节律学会/欧洲心脏节律学会,先证者基因检测本身不能诊断BrS，但可以协助诊断可疑病例。先证者致病基因突变的发现，为判断其亲属是否存在致病基因提供了黄金诊断标准 家族成员筛查发现先证者基因突变后，进行家族成员特异性突变检测，发现相关异常个体，进行预防治疗和随访管理。基因检测阴性的家族成员可以排外疾病，基因检测阳性可以早期诊断无临床表现的家族成员，使预防与治疗更有价值,基因检测国际专家共识-Brugada综合征,全面或选择性（DSC2 ，DSG2，DSP，JUP，PKP2，TMEM43）ARVD基因检测可能有益：符合诊断标准的患者 基因检测可以考虑：符合诊断标准的可疑患(1项主要标准或2项
14、次要标准) 基因检测不推荐：仅符合1项次要标准 根据先证者中发现的ARVD基因突变行特异性突变检测推荐：家族成员及其他相关亲属。,基因检测国际专家共识-ARVD,2010 ARVD 特别工作组诊断标准,基因检测应“有的放矢”。先症者基因检测阴性不能排除疾病诊断。对于基因检测阴性且有典型疾病表型的患者，是否需要继续筛查新的致病基因，共识专家对此意见不一。基因检测不能视为单纯血样检测,还需要结合以下几个方面进行综合评估，包括a）先证者疾病诊断的确定性和专家意见b）基因检测的概率及检测前咨询以告知患者基因检测内在的不确定性 c）通过家族史来评价疾病外显率和表达率。,基因检测国际专家共识-总结,Thank You！谢 谢！,
