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1、第十七章 性腺发育和性别决定,髓质发达，PGCs 分化为生精干细胞，性索中空生精小管皮质发达，PGCsoogonia,皮质部的性索细胞及间质细胞分化为颗粒细胞位于生殖细胞外,Sry TDF 皮质部PGC萎缩,原始性腺（未分化性腺）：原生殖细胞 + 生殖生殖嵴（genital ridge）体细胞,第一节 哺乳动物的性腺发育,尿生殖窦,头端,上段,中段,下段,性腺及其管道的发育：,性腺及其管道的发育：Mllerian 输卵管+子宫Wolffian 输精管,公元前335年，Aristotle指出性别决定于热，当母亲子宫的冷超过父亲的精热时子代发育为female，female是发育不健全的men。16
2、00s/1700s，已认识到female可以产生能够传递亲本性状的卵子。19世纪末之前，人们认为温度、营养、年龄等环境因素决定了性别。有利于能量和营养储存的因子将使一个人生产女婴，而有利于能量和营养利用的因子则使人有男婴。20世纪初，Mendel定律重新发现(1900)、McClung发现性染色体(1902)、Stevens和Wilson在昆虫上发现了性染色体组成与性别的关系(male=XY or XO while female=XX)(1905)，从而认识到遗传物质在性别决定中起重要作用。,一、性别表现型的决定,第二节 性别决定,(一)、哺乳动物的性别决定,初级性别决定 Primary se
3、x determination:指生殖腺发育为精巢或卵巢的选择。胚胎生殖腺(gonad)的发育命运决定于其染色体组成，Y染色体的存在使生殖腺的体细胞发育为testis而非ovary。e.g., 基因型为XXY的Kline felter综合症（先天性睾丸发育不全综合征 ）患者的表型为male，但不具生殖力；基因型为XO的Turner综合症患者为不能产卵的female（纤维性生殖腺）。,精巢决定基因为Y染色体上的SRY (sex-determining region of the Y chromosome),SRY是通过分析XX的men和XY的women的DNA而发现的(1990)。它是一种编码2
4、23 aa的转录因子，含有HMG DNA结合区。,小鼠sry基因也存在于Y染色体上，在未分化的生殖腺和正在分化为精巢的生殖腺中表达。转sry基因的XX小鼠可长出精巢和雄性特征，但不能产生正常的精子。,sry对精巢发育影响的实验证据,XY XX,Sry的直接作用模型： Sry直接诱导雄性生殖嵴特异性基因的表达。Sry的间接作用模型：Sry诱导生殖嵴细胞合成某种因子中肾细胞进入生殖嵴诱导生殖嵴表皮细胞转变为精巢支持细胞、并表达雄性特异性基因,表达sry的体细胞 支持细胞；支持细胞诱导PGCs 精原细胞 精子；支持细胞分泌抗Mllerian激素 Mllerian管退化；支持细胞参与诱导其它体细胞 间
5、质细胞（Levdig cells，分泌雄激素）,Sry对性腺发育的影响,与精巢命运决定有关的常染色体基因,Sox9：为含HMG（high mobility group） DNA结合区的转录因子。含一个额外的SOX9的XX human 将发育为male; 而75%的、只含一个有功能的SOX9的XY humans发育为female或两性人。小鼠的Sox9只在雄性生殖嵴中表达，表达时间比Sry约晚。Sox9蛋白可与Amh（抗缪勒氏管激素基因）的启动子结合，促进Amh的表达。SF1(steroidogenic factor 1)：为含HMG DNA结合区的转录因子。Sf1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表
6、达，但分化开始后就局限在XY小鼠的正在发育的精巢中。SF1在精巢支持细胞中通过协助Sox9而增强AMH基因的表达;而在精巢的间质细胞中，它可激活睾酮合成酶基因。,Sox和SF1对Amh基因表达的作用,DAX1：它编码细胞核激素受体，是X染色体上的潜在的卵巢决定基因。1980年首次发现于XY姊妹中，1994年克隆出基因，其性别逆转是由于2个拷贝的DAX1可以抑制SRY的作用。 小鼠Dax1在生殖嵴细胞中表达，它可能是拮抗Sry的活性而下调sf1的表达。,与卵巢命运决定有关的X染色体基因,不育,WNT4：是常染色体上潜在的卵巢决定基因。小鼠Wnt 4在分化前的XX和XY生殖嵴中都表达，其后只在XX
7、生殖腺中表达。 在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成异常，其细胞表达Amh和睾丸酮等睾丸特异性标记。 Sry的作用可能是抑制生殖嵴中Wnt4的表达和促进Sf1的表达。,2. secondary sex determination:指精巢或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影响性器官的发育。在出现精巢的胚胎中，中肾旁管(Mullerian duct)退化，而中肾管(Wolffian duct)分化为输精管、附睾、精囊。在出现卵巢的胚胎中，中肾管退化，中肾旁管分化为输卵管、子宫等。,抗中肾旁管激素(anti-Mllerian duct hormone, AMH)：由精巢支持细胞分泌的560aa糖蛋白，
8、其作用可能是诱导中肾旁管周围的间质细胞分泌一种促凋亡因子，使中肾旁管退化。,cultured in the presence of fetal testis or sertoli cells.,Mllerian duct,Wolffian duct,Mllerian duct,Wolffian duct,睾酮(testosterone) ：由精巢间质细胞合成，其作用是诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。,二氢睾酮(dihydrotestosterone) ：由睾酮转变而成，其作用是控制雄性外生殖器官的形成。缺少5-酮类固醇还原酶 2的XY个体的外形像female.,雌激素(estrogen)
9、：在female胚胎中，雌激素由卵巢合成，它诱导Mllerian duct分化为雌性器官。在male胚胎中，雌激素由肾上腺合成，它使中肾旁管细胞吸收睾丸中的水分，有助于增加精子的寿命和数量。,哺乳动物性特征的发育机制,LHX9,雌激素,睾丸激素,抗缪氏管因子,参与斑马鱼性别决定和分化相关基因相互作用的基本模式,(二)、果蝇的性别决定,果蝇的性别决定于X染色体的数量:X染色体上的性别决定因子作为分子成分(numerator elements)，而常染色体上的性别决定因子作为分母成分(denominator elements)。即X：A 0.5时，个体将发育为雄性。,XX雌性；XY雄性,highe
10、r,x染色体上sis-a，-b作为计数器成分激活sxl基因的转录；在sxl基因的控制下，msl基因位点调节雄性x染色体的剂量补偿转录,控制果蝇雌性的关键基因是sex lethal (sxl),不同的拼接,lower,high,da,dpn,仅保持2h多,SXL两个功能： 结合到自身的前RNA保持雌性通路；作用于性别转换基因transformer,计数器转录因子亚单位,抑制因子亚单位,自动拼接、转录,早期启动子,DNA,前RNA,主要的转录,控制果蝇雌性的关键基因是sex lethal,Transformer: 果蝇性别决定的中间基因（性别转换基因），可选择性的拼接于雌性或雄性,Doublese
11、x（双性基因）: 缺失该基因的胚胎的生殖原基(雌雄相同)发育产生雌雄相间的生殖结构；雌性和雄性特异性dbx促进特异性性别基因的表达。,Sxl基因通过控制性别转换基因转录本的加工调节体细胞的性别决定,SXL影响U2AF在3拼接位点的结合，从而产生TRA1蛋白,TRA1与TRA2的协作确定雌性表型,拼接因子,果蝇3个主要性别决定基因中性别特异的RNA拼接模式, exon,终止密码子,无效拼接区,(三)、线虫的性别决定,0.2% 雄性后代,雌雄同体,两种性别,自体受精,阴门,雄体可与雌雄同体者交配，与雌雄同体者产生的精子竞争。由交配产生的性别比率约50% 雄性后代,线虫的性别也决定于X染色体与常染色
12、体的比 率 该比例信号的接受者为Xol-1(XO lethal),(核蛋白) (分泌蛋白) (跨膜蛋白) (转录因子),XX雌雄同体；XO雄性,体细胞性别决定机制,线虫性别决定因子的作用机制,(四)、环境因素对性别发育的影响,爬行动物的性别受温度的影响,蜥蜴,龟,卵孵化温度,大多数龟、所有鳄鱼的性别均为受精后的环境决定；恐龙,螠Bonellia viridis的性别取决于幼虫的栖息地,鼻具有两个功能： 刮食食物并送入消化道中；降落于其上的幼虫将被送入嘴中，该幼虫最终在子宫中分化为雄螠,落于石头表面的幼虫将发育为雌螠,鼻,拖鞋样蜗牛的性别依赖于位置,在蜗牛个体堆积的丘墩中，年幼的总是雄性且位于墩尖处，伴随着时间的推移，其雄性生殖系统退化，进入不稳定期。以后根据位置成为雌性（或雄性） 当与雌性接触，该个体成为雄性，反之,
