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1、药物临床试验的实施,海南医学院附属医院国家药物临床试验机构主任 蔡 雄 （联系电话：13078905882）,临床试验（Clinical Trial）的定义,任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统研究，以证实或揭示试验用药的作用，不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药的疗效与安全性。,临床试验的研究范围,新药临床评价老药再评价新的临床用药方案研究,新药临床研究要求,临床试验：分、期（第一、二类新药）随机对照试验：（第三、四类新药）生物等效性试验：（第五类新药、仿制药）,新药的分类,第一类：我国创制的原料药品及其制剂（包括天然药物中提取的及合成的新的有效单体及
2、其制剂）；国外未批准生产，仅有文献报道的原料药品及其制剂。 第二类：国外已批准生产，但未列入一国药典的原料药品及其制剂。 第三类：西药复方制剂；中西药复方制剂。,新药的分类,第四类：天然药物中已知有效单体用合成或半合成方法制取者；国外已批准生产，并已列入一国药典的原料药品及其制剂；改变剂型或改变给药途径的药品。 第五类：增加适应症的药品。,临床试验分期,试验目的,观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据,初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,为期临床试验研究设计和给药方案提供依据,进一步验证药物对目标适应症的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，为药物注册申请获
3、得批准提供充分的依据,新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段,以、 期临床试验方案最具代表性,药品临床试验前的准备与必要条件,完成临床前研究，对被试新药的有效性和安全性提供充分资料并经国家食品药品监督管理局审批同意进行临床试验。必须在国家确认的临床研究机构进行，研究者要具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力、并经培训。,药品临床试验前的准备与必要条件,具有完整的、详细的临床研究计划。申办者准备和提供临床试验用药品，并应符合药品生产质量管理规范。经医学伦理委员会批准及受试者签署知情同意书。,组织临床试验的机构,企业合同研究组织CRO,CRO的选择,以往业绩及合同履行能力。 以往客户评价及满
4、意程度。 企业内部组织管理结构。 员工素质水平及稳定性。 员工培训的程序和记录。 特定领域的专业化经验。 标准化操作程序（SOP） 必要的设备及设施条件。 资料的安全及保密措施。,对CRO的工作审核,项目负责人及主要参试人员的工作情况。 包括研究者在内的所有人员的培训情况。 设定标准操作程序（SOP）的执行情况。 试验方案或知情同意修改后的落实情况。 对所有严重不良事件的记录及报告情况。 与申办者及研究者之间信息交流的情况。 研究计划的进展情况及需要解决的问题。 研究用药的管理和保存。 文件资料的管理和保存。,研究单位,主要研究单位的选择 参加研究单位的选择 统计单位的选择,试验设计,试验方案
5、 适应证、盲法、随机、对照、病例数 知情同意书 病例报告表,组织各研究单位讨论确定试验方案,试验目的,保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠。保护受试者的权益并保障其安全性。,临床试验设计四性原则,代表性（Representativeness):受试对象应按统计学中的样本抽样，应符合总体规律。 重复性(Replication):能重复验证，试验结果可靠。 随机性（Randomization):试验中各组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。 合理性（Rationality):试验设计既要符合专业和统计学要求，又要切实可行。,临床试验设计的几个重要问题,一、目标适应症的选择与确定,目标适应症（
6、样本抽样）必须符合总体规律（该药品的主要药理作用特点及病情轻重） 例：广谱抗菌药呼吸、泌尿系统感染 口服药：轻、中度 静滴药：中、重度降压药：原发性高血压（轻、中度）,二、试验设计方法,平行试验 交叉试验 配对试验 双盲 单盲 开放随机化方法单中心 多中心,平行试验,试验组 干预1 结果1 病人对照组 干预2 结果2,随机,交叉设计,一组 A药 A 药 随机 二组 B药 B药,配对试验,异体配对：年龄、性别、分期、分类等“门当户对”。自身配对：时间先后配对部位左右配对,常用的药品临床试验设计,平行、随机、双（单）盲、对照多中心临床试验,三、随机化分组,目的：排除分组中的偏性，均衡组间的影响预后
7、的因素。方法：随机数字表，计算机产生随机数字表。分层分段均衡随机法,分层分段均衡随机的样例,分层均衡 分段随机（每6例为一段，以下号码是就诊序号）病情性别区号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 轻 男 1- AABABB，A A B B B A， A B B B A A， B B A B A A 症 女 2- BAABBA，B A B A A B ，A B B A A B， A A B B B A 重 男 3- AABBAB， A B B A B A，B B A B A A ，B A A B B A 症
8、 女 4- ABBABA， B B A A A B，B A B A A B， A B A A B B 分层应注意对预后有影响的因素,四、对照组设置,阳性对照剂 安慰剂对照剂 制剂特点 已知有效药 无活性物质（乳糖） 目的 避免因检查或判 排除非药物引起的断指标不敏感 效应（精神因素、病情造成假阴性 变动）避免假阳性 用途 急性、慢性试验 适于慢性（特别疼痛）或药效较弱或疗效不确切的药物,阳性对照药的选择,已在国内上市销售的药品 药理作用及其机制与受试药相同或相似者 药品应为该药的主导产品 一类新药最好以当前公认的疗效确切，安全性好的代表药为对照。目的：保证成功地建立对治疗效果的推论,五、盲法及
9、其选择,不盲：开放性试验，受试者和研究者均知道分组 情况。 单盲：受试者或研究者一方被盲（常为受试者）。 双盲：受试者和研究者均不知道分组情况。 三盲：在双盲基础上，数据分析人员也不知道分组情况，全部资料统计分析结束后再揭盲。双盲双模拟法 .,六、多中心研究,目的：避免中心特异性，结果更具有人群普遍性1.试验方案由各中心的主要参加者制定。 2.各中心同期进行试验。 3.各中心样本数应符合统计学要求。 4.相同程序管理药品等。 5.建立标准化的评价方法。,6.同一方案培训研究者。 7.制定统一的质量控制标准和标准操作规程 （SOP） 8.数据资料应集中管理与分析。 9.保证各中心研究者遵从试验方
10、案。 10.加强监查员职能。 11.试验中召开中期会议。 12.起草总结报告。,伦理审核,中心伦理分中心伦理,试验用药及物品准备,试验用药 符合盲法要求 标签的设计：*临床研究用药 提供检验合格报告 物品 病例报告表 知情同意书 研究病历 各种表格,临床试验期间,质量控制：监查员 临床试验的进度 不良事件的处理,监查的目的,为什么要对临床试验进行监查？,监查的目的,为什么要对临床试验进行监查？ 为了确保：,遵守试验方案 记录的准确性 记录的完整性 遵从现行法规及GCP的要求,监查的目的,为什么要对临床试验进行监查？ 为了确保：,试验药品的合理保存及处理 试验设备的可接受性 合适的患者入组 合理
11、的预算支出,监查的目的,为什么要对临床试验进行监查？ 为了确保：,试验进展顺利 与各个部门的沟通,选择合格的监查员,监查员是申办者与研究者之间的主要联系人。是由申办者指定的，有适当医学、药学或相关专业背景，并经过必要训练，熟悉GCP及现行管理法律法规，熟悉试验用药品临床前和临床方面信息以及临床试验方案和相关文件的人员,监查员的职责,申办者和研究者交流的主要联系渠道,试验开始前,试验进行中,试验结束后,监查员的职责（1）,试验开始前 试 验 启 动 工 作：,1. 准备试验方案、CRF、ICF 2. 确定研究中心，选择合格研究者 3. 获得IEC/IRB批准 4. 培训研究者及相关人员 5. 签
12、定协议、发放试验用药品,监查员的职责（2）,试验进行中 监 查 访 视：,1. 监查试验进度 2. 确认知情同意 3. 审阅CRF 4. 核对原始资料（SDV）,监查员的职责（2）,试验进行中 监 查 访 视：,5. 管理试验用药品，保证相关资源供应 6. 协助报告不良事件及SAE（严重不良事件） 7. 备案及归档相关文件 8. 评估研究者/中心试验实施情况,监查员的职责（3）,试验结束后或提前终止 关 闭 中 心：,1. 回收、销毁未用试验用药品及相关物品 2. 指导研究者按规定保存必备的试验文件 3. 向研究者解释其在试验结束后的职责 4. 确保申办者按协议支付全部试验经费 5. 试验结束
13、报告,1 将保护受试者利益放在首位 1）提供详实的ICF （按我国GCP的要求） 2）ICF a. 时间：在所有的与试验有关的检查之前签署b. 签字：本人签字（不会签，不能签一定要有证人签字）c. 医师的电话：确认是否可以真的联系上 3）及时与研究者沟通药物安全性信息 如Invistigator Notification,Monitor在工作中要注意的事项,体格检查,实验室检查,2 对试验操作是否严格按试验方案进行，要认真审核，及时纠正操作偏差 要求 1）对试验方案要透彻了解2）对操作重要环节要逐项把关例1：试验方案要求：“血压控制在140/90mmHg以下，如果不能达标，应调整剂量。“在检查
14、CRF的血压数据时，要注意血压是否达标，未达标者需提请研究者注意，并Follow up此数据 例2：一般试验方案对合并用药有明确的规定，在检查合并用药记录是否属实的同时，还要对照试验方案要求，检查有无违反试验方案规定的合并用药,Monitor在工作中要注意的事项,3 对不良事件的报告要认真审查研究者有两种倾向：1）与药无关的不报或漏报，例：观察消化系统药物的试验感冒易被漏报2）在签知情同意书至使用试验用药物期间内发生 的不良事件不报或漏报，例：清洗期AE,Monitor在工作中要注意的事项,4 效期检查：做效期记录，定期检查1）药品效期2）试验中使用的试管或其他医疗器械的效期,Monitor在
15、工作中要注意的事项,5 药品管理1）贮存条件的检查；例如：温度、湿度、光照（备温度计、湿度计）2）药品发放记录 与原始病历核对；3）药品回收记录 与回收药品的实际粒数 / 片数etc核对。,Monitor在工作中要注意的事项,6 盲表管理（紧急破盲卡）1） 委派专人负责，防止不按规定程序揭盲；2）试验结束，及时回收,Monitor在工作中要注意的事项,7 仪器的校正：对长期试验要每年进行一次例： 心电图机 离心机血压计,Monitor在工作中要注意的事项,8 注意沟通和信息传递1）及时Update Document, Information；2) 总结CRF中的普遍存在的问题；例： 病史和不良事件记录不能用缩写，Monitor是数据管理部门与研究者的桥梁3）注意定期向IRB和FDA汇报试验进展和安全性资料,
