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1、重组人白介素11在血小板减少 领域的临床研究进展,齐鲁制药有限公司 于海玲 2013年6月25日,血小板减少症病因,血小板数量减少是出血性疾病最常见的病因。血小板减少症按病因分为： 血小板破坏与消耗增加： 免疫性血小板减少症（ITP） 弥散性血管内凝血（DIC） 肝素诱发的血小板减少症（HIT） 其他药物诱发血小板减少症 血小板生成减少 AA，AL，放化疗骨髓抑制，感染 血小板分布异常：脾亢,阮长耿. 血小板减少症的研究进展. 第八次全国血液学学术会议论文汇编;2004年,血小板减少症的治疗,病因治疗：如ITP应用糖皮质激素、丙种球蛋白等 血小板输注：2007-2009年美国ASH有关血小板输
2、注： 预防性血小板输注的阈值为患者血小板计数10109/L。化疗、骨髓移植、骨髓自身因素(如再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征)引起的血小板减少 治疗性血小板输注仅推荐用于有严重出血或预期有侵入性的介入操作时 -脑部手术时要求血小板计数不低于100109/L-其他侵入性操作或是创伤手术时要求血小板计数在50100109/L水平 血小板生长因子：刺激造血细胞的增殖和分化，如白介素-11 其他,IL-1 IL-3 IL-6 白细胞介素-11（rhIL-11，巨和粒） 血小板生成素（rHuTPO，特比澳） 罗米司亭（Romiplostim，Nplate ） 艾曲波帕（Eltrombopag，Prom
3、acta） 巨核细胞生长因子（MGDF） 5-HT,血小板生长因子,FDA仅批准3个产品上市,特比澳,产生中和性抗体，与内源性TPO交叉反应 III期临床对74例患者在治疗周期接受了抗体动态检测，3例患者（4%）于给药后第21天和第28天的血清中检测出低滴度（1:5）中和抗体 诱导血小板活化，引起高凝倾向 使用TPO后，患者血小板数量增加、凝血活性增强、血小板功能改变。Fanucchi等已连续报道了数例使用rhTPO发生深静脉血栓，高凝状态患者禁用 骨髓网状纤维增生,特比澳说明书,白介素-11多效性细胞因子,选择巨和粒的理由： 升高血小板，延缓骨髓脂肪化进程、无血栓、无中和抗体风险,血小板生成
4、促进因子在巨核系血小板生成各阶段的作用图,武警上海市总队医院, 重组人促血小板生成素与重组人白细胞介素-11 治疗肿瘤患者血小板减少症的疗效比较, 实用肿瘤杂志2010年第25卷第3期,rhTPO、rhIL-11这两种因子增加血小板作用的靶细胞不同 rhTPO组血小板开始恢复时间略早于rhIL-11组，但巨和粒停药后血小板数更稳定，两组在血小板减少持续时间没有显著差异 提示二者总体升血小板效果无差异,rhIL-11剂量耐受性试验,16例乳腺癌患者入组，接受大剂量化疗 rhIL-11疗效呈剂量依赖性，剂量越高，疗效越好（p6个月 经正规糖皮质激素和免疫抑制剂(长春新碱，大剂量静脉用丙种球蛋白)治
5、疗或者切脾无效,研究结果血小板计数的动态变化,陈曙平, 陈方平, 等. 重组人白细胞介素-11治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的临床观察.中国医学工程, 2006; 14 (4): 417-418.,观察2个月，总的有效率24例(75%)： 显效4例(12.50%) 良效18例(56.25%) 进步2例(8.25%) 无效8例(25.00%) 血小板虽有回落，但仍显著高于基础值,利妥昔单抗作用机制,清除CD20+B细胞克隆 增加Treg细胞数量，改善其功能,利妥昔单抗治疗难治性ITP,国外研究显示标准剂量利妥昔单抗治疗ITP 有效率：60%左右; 缓解后可长期维持，且复发后再次用药仍可有较
6、高的有效率; 不足之处：起效较缓慢，中位起效时间为5.5周，其间严重血小板减少的患者存在较大出血风险。当前通用的标准剂量为375mg/m2 qw4，治疗费用相对高昂,Haematologica. 2008;93(6):930-3 Haematologica. 2005;90(2):281-3,利妥昔单抗治疗ITP,Francesco Zaja , etal. Eur J Haematol. 2010;85(4):329-34,结论：低剂量rituximab 治疗ITP的疗效与标准剂量rituximab的疗效相似，但起效稍慢,IL-11+小剂量Rituximab，一种新的解决方案？,立题依据,利
7、妥昔单抗可以去除B细胞，相当于药物切脾，rhIL-11可以促进血小板生成，机制上二者互补； 从作用的时间窗上看，利妥昔单抗起效慢，起效时间约为35天，起效前血小板很低，出血风险较大。采用rhIL-11治疗，起效非常快，使用后相当一部分患者血小板很快就有反应，所以作用时间窗上也是互补的； 2个药物作用机制互补，作用时间窗互补，因此，rhIL-11联合利妥昔单抗可能克服利妥西单抗起效缓慢缺憾，规避出血风险，成为潜在的合理用药选择,重组人白介素-11（rhIL-11）联合小剂量利妥昔单抗治疗激素无效/复发原发免疫性血小板减少（ITP）的多中心临床研究 （INCRITOP，ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01317966）,2011年1月13日召开启动会,
