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1、诺和力早期应用的益处,T2DM患者的细胞功能缺陷,1,GLP-1对胰岛细胞的作用,2,早期应用诺和力可延缓T2DM进展,3,主要内容,2型糖尿病患者的细胞功能逐渐减退,Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:13953 (UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958),HOMA: 动态模型评估,诊断糖尿病,诊断的时间（年）,诊断前的细胞功能,细胞功能 (%, HOMA-B),细胞功能减退是T2DM进展的主要原因,Levy et al. Diabet Med 1998;15:290.,距离诊断的时间(年),诊断5-7年后饮食控制失败的患者,2型糖
2、尿病患者的胰岛结构破坏明显,Rhodes. Science 2005;307:3804,Butler et al. Diabetes 2003;52:10210; Meier et al. Diabetologia 2005;48:22218,凋亡 (细胞/胰岛)/(% 细胞面积),肥胖,消瘦,2型糖尿病,无糖尿病,2型糖尿病,无糖尿病,2型糖尿病患者细胞凋亡增加,6.2% 正常值上限,HbA1c 中位数(%),常规治疗*,时间 (年),罗格列酮,现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化,UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). N
3、EJM 2006;355(23):242743,*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704,小结：T2DM患者应尽早保护细胞功能,细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因 UKPDS和ADOPT研究结果均显示，随着疾病的进展，患者血糖水平逐渐升高，现有药物难以进行良好的控制 上述内容提示，应该尽早保护2型糖尿病患者的细胞功能，从而延缓疾病的进展,T2DM的细胞功能缺陷,1,GLP-1对胰岛细胞的作用,2,早期应用诺和力可延缓T2DM进展,3,主要内容,胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素
4、,一种由31个氨基酸组成的肽链1 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成1 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2,1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker 368:16961705,GLP-1对胰岛多种细胞发挥作用,rskov et al. Endocrinology 1988;123:200913; Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34348; Hvidberg et al. Metabolism 1994;43:1048,G
5、LP-1促进细胞新生, 细胞,GLP-1 促进体外培养的大鼠胰管细胞分化为细胞1 Zucker 糖尿病大鼠中，胰腺细胞的凋亡随GLP-1的输注而减少2,1. Bulotta et al. J Mol Endocrinol 2002;29:34763; 2. Farilla et al. Endocrinology 2002;143:4397408,在离体人胰岛中GLP-1可增加胰岛素分泌,NS, 无显著性,Farilla et al. Endocrinology 2003;144:514958,GLP-1,对照,胰岛素 U/ml/g,第 1 天,第 3 天,第 5 天,人胰岛体外试验中GLP-
6、1能够抑制细胞凋亡,Farilla et al. Endocrinology 2003;144:514958,GLP-1还具有降低体重和收缩压等降糖外作用,胃排空与胃酸分泌,GLP-1,饱食感,食物摄取,收缩压,体重下降,1. During et al. Nat Med 2003;9:11739; 2. Perry et al. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:8818; 3. Perry et al. J Neurosci Res 2003;72:60312; 4. Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876913; 5. F
7、lint et al. J Clin Invest 1998;101:51520; 6. Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:66573; 7. Bose et al. Diabetes 2005;54:14651; 8. Kavianipour et al. Peptides 2003;24:56978; 9. Thrainsdottir et al. Diab Vasc Dis Res 2004;1:403; 10. Nikolaidis et al. Circulation 2004;109:9625; 11. Nystrom et al. Am
8、J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E120915; 12. Nystrom et al. Regul Pept 2005;125:1737,小结：GLP-1具有多种重要生理作用,GLP-1是一种重要的肠促胰素，能够针对胰岛多种细胞发挥作用 GLP-1不仅能够促进胰岛素合成和分泌，还能够抑制细胞凋亡，增加细胞的量。从功能和量两方面保护胰岛细胞 GLP-1还能够对中枢神经系统、胃肠道和心血管系统发挥作用，给患者带来降低体重和收缩压等额外的益处,T2DM的细胞功能缺陷,1,GLP-1对胰岛细胞的作用,2,早期应用诺和力可延缓T2DM进展,3,主要内容,诺和力是每
9、日注射1次的人GLP-1类似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,34,26,诺和力的药代药效学特征,吸收： 皮下注射后吸收较缓慢，给药后8-12小时达到最大浓度。 在1.8mg的剂量水平下，平均稳态浓度（AUC/24）约为34nmol/L 分布：与血浆蛋白广泛结合（98） 代谢：以与大分子蛋白类似的形式代谢，无特定的消除器官 消除：消除半衰期约为13小时。其半衰期延长主要是因为： 由于分子结构的改变，诺和力注射后会在皮下形成7聚体，缓慢释放。 诺和力从皮下缓慢吸收后，通过酰
10、基化与血中白蛋白结合，使其不易被DPP-4降解，逐步释放游离的活性物质，从而进一步延长作用时间。,根据诺和力(利拉鲁肽)中文说明书,诺和力具有多种重要生理作用,动物实验,诺和力葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制,Henquin J., Diabetes 49:17511760, 2000,诺和力葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制,Henquin J., Diabetes 49:17511760, 2000,诺和力葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制,Henquin J., Diabetes 49:17511760, 2000,诺和力增加糖尿病动物模型的细胞量,1. Sturis et al. Br J Ph
11、armacol 2003;140:12332. Data on file 2. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552.,数据为均数标准差,单剂量诺和力可恢复细胞的葡萄糖敏感性,Type 2 diabetes patients received a single liraglutide or placebo injection 9 h before (crossover) trial Insulin secretion was measured Liraglutide restored beta-cell respo
12、nsiveness to elevated glucose to the level of healthy volunteers,T2DM患者在试验前9h接受一次利拉鲁肽或安慰剂注射 检测胰岛素分泌情况 利拉鲁肽能够使细胞对高血糖的反应性恢复至健康人水平,Chang et al. Diabetes 2003;52:178691,数据为均数标准差; 2型糖尿病患者 (n=10),胰岛素分泌率（pmol/mim/kg),健康对照（n=10）,利拉鲁肽7.5g/kg,安慰剂,葡萄糖（mg/dL）,诺和力可改善第一时相胰岛素分泌和 细胞最大胰岛素分泌能力,Degn KB, et al. Diabete
13、s 2004;53:11879417.,诺和力显著改善患者的细胞功能,Mean (SE),Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4),深色=基线值 (%); 渐变色=变化值 (%),利拉鲁肽1.8mg,利拉鲁肽1.2mg,安慰剂,利拉鲁肽1.8mg,利拉鲁肽1.2mg,安慰剂,基线,胰岛素原:胰岛素比值的变化,LEAD-4,加用诺和力后患者HbA1c下降可达1.6%,所有患者HbA1c 的变化 (LEAD-4,-5,-6, Lira vs Sita); 饮食和运动无效时加用 (LEAD-3); 或者在OAD单药治疗的基础上加用(LEA
14、D-2,-1). *p0.01, *p0.0001 vs. 对照. 数据来自核心研究,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); B
15、use et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita),0.0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,-1.0,-1.2,-1.4,联合SU LEAD-1,联合Met LEAD-2,联合 Met + TZD LEAD-4,联合 Met + SU LEAD-5,-1.6,单药 LEAD-3,51%,43%,基线 A1c %,Met 和/或 SU LEAD-6,HbA1c变化 (%),诺和力葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生少,不同HbA1c控制水平时的低血糖发生
16、率,LEAD1-6荟萃分析 N=3967,低血糖事件/患者-年,Gough et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A208 (764-P),利拉鲁肽1.8mg 利拉鲁肽1.2mg 格列美脲,26周HbA1c水平,诺和力可降低体重达3.2kg,体重变化 (kg),0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,51%,43%,-2.5,-3.0,-3.5,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,联合SU LEAD-1,联合Met LEAD-2,联合 Met + TZD LEAD-4,联合 Met + SU LEAD-5,单药治疗 LEAD-3,联合 Met 和/或S
17、U LEAD-6,全部患者； *与对照相比具有显著差异,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6),
