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1、第九章 核苷酸代谢Metabolism of Nucleotides,核苷酸的功能,1、核酸合成的原料（最主要） 2、体内能量的利用形式：ATP是细胞的主要能量形式；GTP也可提供能量 3、参与代谢和生理调节：ATP/ADP/AMP, 第二信使cAMP、cGMP 4、组成辅酶:如腺苷酸CoA、FAD、 NAD+、NADP+ 5、活化中间代谢产物：UDP-葡萄糖糖原合成CDP-二脂酰甘油磷脂合成,第一节 核酸的酶促降解,核 酸 酶,核酸酶的分类,（1）根据对底物的 专一性分为,（2）根据切割位点分为,核糖核酸酶(RNase),脱氧核糖核酸酶(DNase),非特异性核酸酶,核酸内切酶,核酸外切酶,
2、作用于核酸磷酸二酯键的酶称为核酸酶,核酸,核酸酶,单核苷酸,磷酸单脂酶,核苷,嘧啶（嘌呤）,核糖(脱氧核糖),核苷酶,核苷磷酸化酶,嘧啶（嘌呤）,核糖-1-磷酸,脱氧核糖-1-磷酸,核糖-5-磷酸,磷酸戊糖途径,醛缩酶,乙醛,甘油醛-3-磷酸,第二节 嘌呤和嘧啶的分解,一、嘌呤的分解,人体内嘌呤分解代谢特点:,1、氧化降解，环不打破; 2、最终产物:尿酸; 3、嘌呤代谢障碍:痛风症,嘌呤的分解,嘌呤代谢的终产物,尿酸,灵长类，鸟类、爬虫类、软体动物、海鞘类、昆虫,尿囊素,哺乳动物（灵长类除外）、腹足类,尿囊酸,硬骨鱼,尿素,大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类,氨,甲壳类、咸水瓣鳃类,二、嘧啶的分解
3、,嘧啶分解代谢特点,1、还原降解，环被打破 2、终产物: NH3 、CO2 、-丙氨酸、 -氨基异丁酸,嘧啶的分解,第三节 核苷酸的生物合成,一、核苷酸生物合成的基本途径,1. 从头合成途径主要是肝组织以核糖磷酸、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸,2. 补救途径脑、骨髓等利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸,嘌呤环上原子的来源,二、嘌呤核苷酸的从头合成,嘌呤环原子来源：Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 合成部位：胞液 特点：嘌呤最初不是以游离碱基的形式合成，而 是从5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP) 开始，经一系 列酶促反应，先生成次黄嘌呤核苷酸(肌苷
4、酸, IMP)，然后再转变为AMP和GMP。嘌呤的各个原子是在PRPP的C1上逐渐加上 去的（由Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 提供N和 C）。,(1) IMP的合成,1. IMP的合成,IMP的生物合成,IMP的合成要点：,在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环； PRPP是重要的中间代谢物，它不仅参与嘌呤核苷酸的从头合成，而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两类核苷酸的补救合成。是5-磷酸核糖的活性供体； PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶。,2、AMP和GMP的合成,三、嘧啶核苷酸的合成,天冬氨酸,=o,=o,嘧啶环原子的来源,NH3CO2,嘧啶环原子来源：NH3、CO2、Asp 特点：先利用
5、小分子化合物形成嘧啶环，再与核糖磷酸（PRPP提供）结合成乳清酸，然后生成UMP。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸转变而成。,1. 从头合成途径,1、尿嘧啶核苷酸的合成,氨甲酰磷酸合成酶和 的区别,AGA: N-乙酰谷氨酸,2、CTP的合成,是在三磷酸水平上进行的。,3、dTMP或TMP的生成,是在一磷酸水平上进行的。,四、核苷酸转化成核苷三磷酸,（d）NMP + ATP （d）NDP +ADP,（d）NDP + ATP （d）NTP + ADP,核苷单磷酸激酶,核苷二磷酸激酶,核苷单磷酸激酶对碱基专一，对戊糖无特殊要求,核苷二磷酸激酶对碱基、戊糖均无特殊要求,五、脱氧(核糖)核苷酸的合成,生物体内的脱
6、氧核糖核苷酸由核糖核苷酸还原而成。通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸的水平上被还原而生成脱氧核糖核苷酸的。,核糖核苷酸的还原反应,NADP+,NADPH+H+,硫氧还蛋白还原酶,FAD,核糖核苷酸还原酶（B12）,ATP 、Mg2+,六、脱氧胸腺苷酸的合成-dUMP甲基化而成,胸腺嘧啶核苷酸合成酶,NADPH + H+ + Ser,NADP+ + Gly,二氢叶酸还原酶,Ser羟甲基转移酶,O,N,HN,O,dR-P,CH3,O,N,HN,O,dR-P,dUMP,dTMP,UMP,UDP dUDP UTP dUMP CTP TMP,核苷二磷酸还原酶,TMP合成酶 甲基化,ATPATPATP Gln
7、 Mg+,CTP合成酶,磷酸 激酶,dCMP,脱氨基,七、核苷酸从头合成的调节,1. 嘌呤核苷酸合成的调节,2. 嘧啶核苷酸合成的调节,1. 嘌呤核苷酸合成的调节 调节方式：反馈调节和交叉调节,调节的意义：, 即满足机体需要，又不至于浪费；, 维持ATP与GTP浓度的平衡。,2. 嘧啶核苷酸合成的调节,八、核苷酸从头合成的抗代谢物,抗代谢物即代谢抑制物（剂），都是与代谢物在结构上的类似物。它们在代谢反应中跟正常的代谢物相拮抗，以减少正常代谢物参加反应的机会，从而影响正常代谢。核苷酸从头合成的抗代谢物以竞争性抑制或“以假乱真”方式干扰或 阻断核苷酸的合成代谢,进而阻止核酸及蛋白质的生物合成，因此
8、具有抗肿瘤作用。,1.嘌呤类似物6-巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤其中, 6MP临床应用较多。其化学结构与次黄嘌呤相似,并可在体内转变成6MP核苷酸，因而可抑制IMP转变为AMP及GMP；可通过竞争性抑制影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)而阻止补救合成途径；还可反馈抑制PRPP酰基转移酶而阻断从头合成途径。,次黄嘌呤,6-巯基嘌呤,2.谷氨酰胺和天冬氨酸类似物重氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸其结构与谷氨酰胺相似,可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成。,天冬氨酸类似物羽田杀菌素，能强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性。HOC-NOH-CH2-COOH,3.叶酸类似物氨基蝶呤、氨甲蝶呤(MTX)等竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能还原成二氢叶酸及四氢叶酸。嘌呤分子中来自一碳单位的C2、8得不到供应而抑制其合成。,4.嘧啶类似物5-氟尿嘧啶,5.核苷类似物阿糖胞苷环胞苷,九、核苷酸的补救合成1. 嘌呤核苷酸合成的补救途径2. 嘧啶核苷酸合成的补救途径,总结：核苷酸生物合成与核酸生物合成的关系,
