生产管理-无菌药品

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1、无菌药品生产管理,2018/9/20,2,2010版药品GMP定义,无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。,2018/9/20,2,2018/9/20,3,无菌药品特性,无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度,2018/9/20,4,2018/9/20,4,4,无菌药品生产管理原则,无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的

2、关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。,2018/9/20,5,2018/9/20,5,5,最终灭菌产品,常见的有：大容量注射剂、小容量注射剂 产品通常是耐热的，能通过热处理的方式去除产品中可能存在的微生物； 保证产品无菌性的主要措施是内包装完毕的产品在工艺过程的最终有一个可靠的灭菌措施，通常采用湿热灭菌。,2018/9/20,6,最终灭菌产品大容量注射剂,2018/9/20,6,起始物料,制造,工艺/设备,注射用水 微生物控制,API及辅料 受控的生物负荷、 内毒素,溶液制备：

3、加入并搅拌至溶解,为降低生物负荷进行 过滤,灌装及加塞,直接接触药品 包装材料 无菌无热原,放置时间,放置时间,经确认的C或D级环境， 微生物监测， 设备清洁及消毒（灭菌）,过滤完成前后的 过滤器测试,经确认的C级环境， 微生物监测,2018/9/20,7,终端灭菌产品大容量注射剂,2018/9/20,7,起始物料,制造,工艺/设备,轧盖,灭菌,目检,放置时间,灭菌前微生物水平监测， 设备及灭菌工艺的确认， 过程监测,包装,经确认的D级环境， 微生物监测,检漏,2018/9/20,8,大容量注射剂检查思路,2018/9/20,8,大容量 注射剂 无菌保证,灭菌前微生物污染控制,人员,物料,空气

4、,设备,灭菌工艺,验证,过程管理,验证状态保持,灭菌过程和灭菌后混淆、污染,控制方法,二次污染,无菌检查,取样,培养基,异常状况处理,灭菌前微生物监测,菌种,OOS,2018/9/20,9,灭菌前微生物污染控制,2018/9/20,9,有调查表明，在大容量注射剂生产中，有70%的污染是来自于人！,人体携带很多的微生物 在没有消毒的情况下，手部大约有1000-6000个微生物/cm2 一个喷嚏可以射出100,000-1,000,000个微生物 健康人群也向环境中散布颗粒（例如人体的脱落物：） 站着不动也可以每分钟散布100,000个颗粒，移动时数量会猛增,2018/9/20,10,灭菌前微生物污

5、染控制,2018/9/20,10,注射用水是大容量注射剂主要的原材料,水中主要为革兰氏阴性菌，其细胞壁上的脂多糖，是细菌类毒素的主要来源,注射用水,在线,离线,温度,电导率,TOC,取样点,取样频率,取样方法,2018/9/20,11,灭菌前微生物污染控制,2018/9/20,11,监测,验证,大容量注射剂在灌装过程是暴露在空气中的，有些配制过程也不是在密闭容器中进行的。,空气中大多为革兰氏阳性菌，这种菌容易形成孢子，孢子一旦和尘埃结合，其耐热程度就会增加。,2018/9/20,12,灭菌工艺,灭菌前微生物污染水平的监控 灭菌设备和灭菌工艺的验证 过程管理 验证状态保持,2018/9/20,1

6、3,灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系,2018/9/20,14,灭菌设备与工艺的验证,设计确认 灭菌设备的设计首先必须满足灭菌工艺的要求例如：假设121下灭菌8分钟，若热分布温差1，则Fo的波动范围达到6.3510分。对应残存概率灭菌工艺，热分布温差设计标准很重要 必须有防止二次污染的设计,2018/9/20,15,性能确认,空载热分布和满载热分布 目的：考察腔室装载区温度分布情况，找到冷点 合格标准：以被灭菌物品的无菌保证为出发点 冷点的标准应考虑灭菌工艺的风险。通常温差0.5 ，可认为无冷点。 温度采集系统的误差应与其目的相适应,2018/9/20,16,灭菌工艺验证热穿透试验,目的： 获

7、取不同位置的产品在灭菌过程中实际达到的温度和F0值，了解不同位置的产品之间温度和F0值的差异，确定实际冷点。 获取产品内的温度和F0值与灭菌设备控制和记录的相应数据间的差异情况。,2018/9/20,17,灭菌过程的Fo 示意,2018/9/20,18,灭菌工艺验证热穿透试验,标准 制定原则：保证产品实际获得的温度和F0值符合注册标准。 实际情况：温度分布有差异，每次灭菌间有差异 引入标准偏差：产品内F0值平均值(13)SD符合注册标准 耐热物品灭菌：F0值远远大于12分钟，冷点处F0大于12分钟,2018/9/20,19,灭菌工艺验证微生物挑战试验,目的 过度杀灭灭菌工艺：能确保杀灭所有污染

8、微生物，使产品中微生物存活概率不超过一百万分之一 残存概率灭菌工艺：证明在灭菌工艺能将符合灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物杀灭至存活概率不超过一百万分之一,2018/9/20,20,热力灭菌常用生物指示剂,2018/9/20,21,灭菌现场管理,防止差错的措施 防止混淆的措施 灭菌过程中设备故障中止灭菌程序的管理措施,2018/9/20,22,管理措施举例,管理措施 启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。 灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。 每天对冷却用的注射用水取样检查微生物

9、水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。,2018/9/20,23,管理措施举例,管理措施（防止混淆） 整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离 采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。 待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。 在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。 灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。 严格的物料平衡。,2018/9/20,24,灭菌设备的状态和维护,关键仪表的校验 灭菌工艺再验证状态 设备工作日志、故障、修理、确认 设备变更管理 设备预修计划和实施 防止二次污染系统的日常检查方法与记录,2018/9/20,25,小结,以大容量注射剂为例介绍基于风险进行检查

10、的方法 针对不同产品、不同剂型、不同工艺等检查的重点也有所不同,2018/9/20,25,2018/9/20,26,非最终灭菌药品,常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射剂 制品通常是不耐热的，不能通过最终热处理的方式去除制品中可能存在的微生物； 保证产品无菌性主要是通过对生产的每个阶段微生物污染的控制。,2018/9/20,27,非最终灭菌产品冻干制剂,2018/9/20,27,起始物料,制造,工艺/设备,注射用水 微生物控制,API及辅料 受控的生物负荷、 内毒素,溶液制备： 加入并搅拌至溶解,无菌过滤（2级柱式 过滤器，0.2m）,灌装及加塞,直接接触药品 包装材料 无菌无热原,放置时间,

11、放置时间,经确认的C级环境， 微生物监测， 设备清洁及消毒（灭菌）,经验证的无菌过滤； 过滤器试验： 无菌过滤器在滤前滤后 预过滤器在过滤后,经确认的B级背景下的A级 微生物监测,放置时间,2018/9/20,28,非最终灭菌产品冻干制剂,2018/9/20,28,起始物料,制造,工艺/设备,使用灭菌的盖子,冻干,加盖及轧盖,目检,放置时间,在经确认的A级环境中 运送，装载及卸载， 对微生物进行检测,加盖及轧盖需在A级 环境下或A级送风 环境中进行,包装,检漏,2018/9/20,29,培养基模拟灌装试验是评价一个无菌工艺操作能力的最有用方法之一。 通过模拟灌装试验，可以证明：采用无菌工艺生产

12、无菌药品的能力无菌工艺人员的资格符合现行的GMP要求,培养基模拟灌装试验,2018/9/20,30,培养基模拟灌装试验应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。重点关注企业模拟灌装试验设计：是否能体现生产线上产生的污染危险因子是否能够准确评价生产过程控制状况是否采用“最差条件”有意对工艺、系统、设备在更高条 件下进行挑战。,2018/9/20,31,培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班

13、次半年进行1次，每次至少一批。,验证频率首次验证变更后验证周期性验证,2018/9/20,31,2018/9/20,32,培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求： （一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 （二）灌装数量在5000至10000支时：1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （三）灌装数量超过10000支时：1.有1支污染，需调查；2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。,201

14、8/9/20,32,灌装数量及试验可接受标准,2018/9/20,33,培养基灌装批量,培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量 批次量5000瓶，通常500010000瓶 手工灌装 VS 隔离器无菌生产工艺 跨班次生产，大批量生产,2018/9/20,34,冻干工艺,冻干：又称冷冻干燥，是将含有大量水分的物质在共晶点温度以下冻结，使水分变成固态的冰，然后在适当的真空度下，使冰直接升华为水蒸汽，再用真空系统中的冷凝器将水蒸汽冷凝，从而获得干燥制品的技术。,2018/9/20,34,2018/9/20,35,冻干步骤,预冻,升华干燥,解

15、吸干燥,全压塞,半压胶塞,溶液,冻结体,水蒸气通道,干燥体,冻结体,干燥体,搁板,2018/9/20,36,冻干步骤,预冻：将溶液中的自由水固化，赋予冻干后产品与干燥前相同的形态，防止干燥时起泡、浓缩、收缩等不可逆变化发生。 关键参数 预冻温度 预冻速率 预冻时间,2018/9/20,37,冻干步骤,升华干燥：将完全冻结的产品置于一个密闭的真空容器中加热，冰晶升华成水蒸汽逸出，使产品脱水干燥。 关键参数 升华温度 真空度 冷凝器温度,2018/9/20,38,冻干步骤,解吸干燥：搁板提供给药品更高的温度，使吸附水在高能量解吸逸出，从而使药品达到所规定的含水量。 关键参数 解吸温度 干燥时间 真

16、空度 冷凝器温度,2018/9/20,39,几个关键概念,共晶点：溶液中的全部物质凝固的温度。为冻干过程中预冻应达到的最高温度，一般预冻过程应低于其共晶温度10-20。升华干燥温度也不能高于此温度。塌陷温度：冻干时物料中的冰晶消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构。当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷，原先蒸汽扩散的通道被封闭，此临界温度称为冻干 物料的崩溃温度或塌陷温度。,2018/9/20,40,几个关键概念,冻干保护剂：为了使某些制品能成功地进行冷冻干燥，改善冻干产品的溶解性和稳定性，或使冻干产品有美观的外形，需要在制品中加入一些附加物质，这些物质就是冻干保护剂。保护剂对于冻干制品必须是化学惰性的。冻干曲线：在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻干曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标。,2018/9/20,41,冻干引起的产品缺陷,