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1、地中海贫血,徐酉华 教授/博士生导师 重庆医大儿科学院血液/肿瘤科,概述（Introduction）,定义（临床特点）是一组常染色体先天遗传性疾病。调控珠蛋白合成基因缺陷,使血红蛋白中珠蛋白肽链一种或几种合成减少或不能合成,从而导致血红蛋白组分改变。临床出现轻重不一,先天慢性进行性溶血性贫血。名称 地中海贫血海洋性贫血珠蛋白生成障碍性贫血分布特点 地中海沿岸国家 国内两广海南四川重庆等,概 述,云南,四川,贵州,广西,广东,福建,重庆,发病区域,概述（Introduction）,血红蛋白种类正常血红蛋白（珠蛋白和血红素构成 ）22 合成 HbA 95% 22 合成 HbF 2%22 合成 Hb
2、A2 3.5%异常血红蛋白4 HbH4 HbBarts,概 述,根据近10年来我国28个省市、自治区近100万人口的普查资料，地中海贫血的发病率为2.64、地中海贫血的发病率为0.66%；异常血红蛋白病的发病率为0.33 。WHO统计全球约有1.5亿人携带血红蛋白病异常基因，意大利、希腊、马耳他、塞浦路斯、葡萄牙、西班牙、法国等发病率高。并已将血红蛋白病列为严重危害人类健康的6种常见病之一。,概 述,对2002年11月2003年10月间的3052例婴儿脐血进行了-珠蛋白基因的初步分析。结果：中山地区-地中海贫血的发病率2.33%。共检出7种基因突变类型，按其发生率高低依次为CD41/42、IV
3、S-nt654、TATA nt-28、CD26、CD17、TATA nt-29和CD71-72。结论 中山地区为-地中海贫血高发区。,病因及发病机理 etiology & mechanism,病因 控制血红蛋白肽链合成基因的遗传缺陷，致使肽链合成障碍（合成速率变慢，合成量减少） 链合成障碍即地贫16pter-p13.3 4（HbH）/4（HbBart,s）链合成障碍即地贫11p15.5 22（HbF增高）/22（HbA2增加）。其中以 和地中海贫血多见 由于同在11P上，因此易出现地贫合并型地贫。 少见 和/或链合成障碍，出现 或地贫。,病因及发病机理 etiology & mechanism
4、,地贫发病机理珠蛋白基因位于16pter-p13.3，由141氨基酸构成。大多数珠蛋白生成障碍性贫血主要是由于珠蛋白基因缺失所致，少数为基因突变缺陷造成。肽链合成降低， 相对增多，结果产生异常血红蛋白，主要是HbH-4及HbBart,s-4 （也称胎儿水肿综合征）。4不稳定在外周血解聚形成包涵体，主要在脾脏破坏，寿命缩短。地贫可见到临床类型HbH病,N,+,+/ +,O,O/ +,O/ O,常见海洋性贫血基因缺失类型,病因及发病机理 etiology & mechanism,地贫发病机理珠蛋白基因位于11p15.5，由146氨基酸构成珠蛋白生成障碍性贫血主要是由于基因点突变，少数为基因缺失。合
5、成减少，相对过剩。骨髓中游离在RBC内的链不稳定，变性形成包涵体，附着在RBC内膜上，使RBC变僵硬而且影响红细胞的成熟和增生。多数在骨髓中破坏，造成无效造血；已释放进外周血的这些RBC在脾或外周血被巨噬细胞摘除包涵体，出现各种异形红细胞。地贫主要有HbF增加及HbA2增加两种类型。,临床表现地贫,重型 又称库理氏贫血，是0纯合子起病早 最早可以是新生儿黄疸的延长或生理性贫血延续一般3-12月发病 有统计生后3-6月发病占50% 慢性进行性贫血表现 黄疸可以很轻或无 肝代偿 肝脾肿大明显 且进行性长大 腹部膨隆 骨髓造血代偿加强的表现 贫血 缺氧EPO分泌增加先掌骨后长骨和肋骨 1岁后颅骨改变
6、明显 出现特殊面容缺血缺氧 体格智力发育障碍 身体矮小表情呆滞 因慢性溶血和多次输血铁沉着各种脏器以心肌损害重-心衰 不治多于5岁前死亡实验室 重-极重度贫血 HbF增加40-80%。,临床表现地贫,轻型 是缺陷基因与正常基因杂合子状态 临床表现不明显，可轻度贫血易与缺铁性贫血混淆HbA2增加（3.5-6%） 能自然存活至老 脾脏可轻度肿大中间型 多于幼儿期出现症状。临床表现介于轻型与重型之间，中等度贫血，脾脏轻/中度大。骨骼改变较重型轻,静止型,N,+,+/ +轻型,O轻型,O/ +中间型,O/ O重型,常见海洋性贫血基因缺失类型,临床表现地贫,重型 HbBarts又称胎儿水肿综合症16P基
7、因缺失4个基因本病是0地贫纯合子。 4 HbBarts 完全无链合成，常在妊28-34周时成为死胎或娩出后即死亡。由于组织缺氧出生时的胎儿可见明显贫血、黄疸水肿、肝脾肿大。,临床表现地贫,中间型（HbH病） 16P基因缺失3个基因。包括一组疾病：HbH病和HbH复合HbBarts等,但HbH临床上最常见的a地贫 4 。临床较地贫重型轻。HbH2.4-44%，平均12.7%。临床特点 症状出现较晚 新生儿期常无症状 婴儿期以后逐渐出现贫血、乏力、 肝脾肿大、轻度黄疸。年龄较大者可出现类似重型地中海面容 用氧化性药等可诱发急性溶血 肝脾肿大多无地贫重型明显。 常反复急性发作出现黄疸 成熟红细胞出现
8、包涵体,临床表现地贫,轻型 16P基因缺失2个基因 可以有一定量的链合成， / 约 1.4:1 可以只有红细胞形态异常,呈轻度小细胞低色素贫血 少数红细胞中出现HbH包涵体 脐血中HbBarts含量3.4%-14%，生后6个月完全消失,临床表现地贫,静止型 16P基因缺失1个基因本型无症状 无红细胞形态改变 出生时脐带血HbBarts含量1%-2% 3个月后完全消失静止型及轻型 出生6个月后血红蛋白电泳均查不到异常血红蛋白因此地可以见到的临床类型只有HbH病,辅助检查 (laboratory studies),血象 除静止型外可见小细胞低色素性贫血象 溶血证据 骨髓 溶血性骨髓象，铁染色细胞内
9、外铁都增加 红细胞渗透脆性减低 开始溶血 0.40%氯化钠完全溶血 0.26%或60% HbBarts 亦增高Hb电泳检查 出现HbH及HbBarts HbA2增高 包涵体生成试验 HbH包涵体酸洗脱法 利用HbF抗酸性洗脱其他血红蛋白,辅助检查 (laboratory studies),X线检查 骨质稀疏，皮质变薄，髓腔增宽，颅骨1岁后明显，1岁以下可作手掌、距骨。基因分析 地贫 PCR扩增后的探针杂交 地贫 等位基因特异的PCR/ PCR结合ASO斑点杂交,诊断及鉴别诊断diagnosis&differential diagnosis,起病年龄、籍贯、家族史慢性进行性贫血伴进行性肝脾肿大外
10、周血小细胞低色素性贫血血红蛋白电泳抗碱Hb及基因检查轻型地贫与营养性贫血鉴别,治疗(Treatment),原则 轻型病例 不需治疗 中间型病例 贫血严重溶血危象时，对症 重型病例 治疗重点 维持一定血红蛋白浓度 保持较好生存生长 防治铁过度负荷,治疗(Treatment),一般治疗 输血 治疗重型地贫主要方法 低量输血 高量输血 加速铁排出 铁螯和剂 通常规则输血1年或10-20单位后铁超符荷SF1000ug/L去铁胺25-50mg/kg.d 脾切除 5-6岁后 血红蛋白H病及中间型地贫 脾亢 输血间隔短 巨脾压迫,治疗(Treatment),造血干细胞移植（HSCT） 原理 放化疗清除机体造血及抑制免疫 植入HLA相和正常造血干细胞 造血和免疫重建 造血干细胞来源 异体 骨髓/周围血/脐带血成功率可达70% 适应对象 重型地/ 5岁以内/ 未输血或输血少,治疗(Treatment),基因治疗 药物调节珠蛋白基因表达应用化学药物促进基因表达或减少基因表达（消耗链堆积）常用的药物有羟基尿、5-氮杂胞苷、阿糖胞苷、白消安、异烟肼等。,预防（Prevention）,人群普查遗传咨询婚前指导产前诊断,地中海贫血血片,血红蛋白H包涵体,GOODBYE,Do you get it? Work on it See you next time,
