矮小儿童一体化治疗方案

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1、矮小儿童GH一体化治疗方案,内容,对矮身材儿童的治疗是全社会的需要 最佳身高的获得需要足剂量足疗程 患者用药的依从性直接影响到疗效 矮小儿童一体化治疗方案 - 确保GH治疗矮小患儿疗效和安全性 选择更加先进的药物剂型 使用更加先进的注射装置 选择短针头改善注射体验 选择含有抑菌剂的药物，消除安全隐患 成人GHD患者继续获益与GH治疗,数据源：中国人口年鉴， 文献发表的发病率，2012年国民经济和社会发展统计公报,按发病率3计算，中国现有矮小人口约3900万 415岁需要治疗的患儿约700万 90患者有自卑、抑郁等心理障碍，影响到升学、就业和婚姻 约2100万个家庭受到影响 矮小症患者不具备正常

2、劳动能力，成为严重社会负担 700万患儿得到及时有效治疗，每年将贡献社会经济效益2700亿元,对矮身材儿童的治疗 是社会的需要,国内外医生都在积极且规范地进行矮小治疗 国外rhGH相关的诊疗指南和共识,国内外医生都在积极且规范地进行矮小治疗 中国rhGH相关的诊疗指南和共识,中国Prader-Willi综合征诊治专家共识 - 中华儿科杂志,2015,53(6):419-424.) 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议 -中华儿科杂志,2013,51(6):426-432. 矮身材儿童诊治指南 -中华儿科杂志,2008,46(6):428-430.) 对基因重组人生长激素在临床应用的建议 -

3、中华儿科杂志,1999,37:234),治疗效果有剂量依赖效应且存在个体差异 治疗剂量与病种、青春期状态、IFG-1水平等有关， GHD患者补充的是生理剂量的GH，剂量需求较低； ISS、Turner综合征等需要进行病理治疗，因此治疗剂量稍大； SGA因存在一定程度的GH抵抗，因此治疗剂量高于其他病种。 青春期治疗剂量应高于青春期前,Wilson TA. et al. Update of guidelines for the use of growth hormone in children. J Pediatr. 2003,143(4):415-421. FDA批准的rhGH产品说明书 Co

4、hen P. et al. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature. J Clin Endocrinol Metab. 2008,93(11):4210-4217. Clayton PE. et al. Management of the child born small for gestational age through to adulthood. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(3): 804810. Co

5、ok DM. et al. Endocr Pract. 2009,15(Suppl 2):1-29.,矮小患儿的治疗原则是：足剂量足疗程 rhGH治疗具有剂量依赖效应,矮小患儿的治疗原则是：足剂量足疗程 rhGH治疗应持续至少1年以上,rhGH治疗疗程视病情需要而不同 治疗时间越长，身高SDS的改善越显著 为改善成年身高，rhGH治疗应至少持续1年以上 不同适应证开始rhGH治疗的时间不相同,对接受短效rhGH 治疗的患儿进行长期随访结果,Desrosiers P, et al. Pediatr Endocrinol Rev 2005; 2 Suppl 3: 327-31,然而。 接受GH治疗

6、的患儿漏针情况严重,每个月,2年内,23%的患儿 会漏打至少3 针,13%的患儿 会漏打50% 以上的处方剂量,然而。 50%以上患儿不能遵守原治疗方案,注：依从性良好严格遵守治疗方案，两次随访之间漏针数0-5针 治疗不连续两次随访之间漏针数6-10针 依从性差很少打针，漏针数甚至达到30针,Smith SL, et al . Arch Dis Child. 1993; 68: 91-93,一项矮小症患儿接受短效生长激素依从性的调查问卷，总计200例患儿接受问卷调查，其中188例接受短效生长激素治疗，179已接受生长激素治疗达一年以上，评估患儿接受短效生长激素的依从性情况。,50%以上的矮小症

7、患儿接受短效生长激素治疗，漏针情况严重,然而。 中国约90%的患儿治疗时间少于12个月,仅有10%矮小症患儿用药时间达到指南推荐最短用药时间（1年）,中国优生与遗传杂志.2007,15(8):109-110 中华儿科杂志.2013,51(6):426-432,一项哈尔滨地区应用短效生长激素粉针剂（赛增）治疗的矮小儿童的随访调查, 总计纳入已应用短效生长激素的219例不同原因矮小儿童, 其中生长激素缺乏症患儿l33例，采用统一的调查表, 通过查阅病案获取资料, 进行随访，探讨其应用生长激素时的年龄分布、应用时间及副作用情况。,3个月,6-12个月,12-36个月,PLoS One, 2011,

8、6(1): e16223.,患儿长期用药的依从性不佳 可显著影响GH治疗疗效 ！,一项新西兰研究，总计纳入177例接受短效生长激素治疗的患儿，平均年龄12.10.6 岁，其中儿童生长激素缺乏症患儿占57%，接受短效生长激素6-8个月时监测身高增长情况，评估患儿治疗的依从性情况。,患儿治疗依从性好坏与身高生长速度之间的关系,身高增长速率 SDS,P0.001,P0.01,50%患者对注射感到恐惧，成为注射初始治疗的严重心理障碍1 44的患者对注射缺乏信心2 注射流程繁琐会影响患者用药依从性3,影响患者用药依从性的主要原因,1.Polonsky WH,Jackson RA.Clinical Dia

9、betes,2004;22(3):147-150 2. Rex J, Jensen KH, Lawton SA, Clinical Drug Investigation, 2006; 26 (7): 367-401 3.Clin Ther, 2008, 30: 307316.,如何确保GH治疗矮小患儿疗效？ 矮小儿童一体化治疗方案,粉剂到水剂的演变是国际发展趋势,水针剂是生物制剂最重要的发展方向之一。 已上市的蛋白水针剂包括：胰岛素、人生长激素、促红细胞生成素 、粒细胞集落刺激因子 、抗CD20单克隆抗体等。 生长激素从粉剂到水剂的演变同样是国际发展趋势。,矮小儿童一体化治疗方案,选择更加先进

10、的药物剂型,金赛药业 PEG化长效水剂 （金赛增）,1985,1993,1995,1998,2000,2005,2014,罗氏：Protropin：192AA rhGH粉剂，2004年退市,罗氏：Nutropin：191AA rhGH粉剂，已退市,罗氏：Nutropin AQ： 191AA rhGH水剂,诺和诺德 Norditropin ： 191AA rhGH粉剂，已退市,金赛药业 191AA rhGH粉剂（赛增）,诺和诺德：199 Norditropin ：191AA rhGH水剂,金赛药业 191AA rhGH水剂（赛增）,矮小儿童一体化治疗方案,蛋白水相稳定技术的应用，充分保持蛋白质的

11、天然结构,水剂保持蛋白质的天然结构,天然生长激素二级结构中-螺旋比例为60% 冷冻干燥后二级结构中-螺旋比例仅为29%3，破坏了蛋白质的空间结构 水针剂-螺旋比例为57%3，保持了蛋白质的天然空间结构,1、Effect of Excipients on the Stability and Structure of Lyophilized Recombinant Human Growth Hormone (HENRY R.COSTANTINO, etal. Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.87,No.11,November 1998),降低抗体发生率

12、是解决GH免疫原性的关键,1.数据来自国外厂家的注册临床试验 2.数据来自金赛PEG化长效II和III临床试验 3.Guy Massa, et al. Clinical Endocrinology (1993) 38, 137-142,rhGH粉剂经冷冻干燥破坏蛋白质天然结构导致抗体产生； 国内外临床研究数据显示：目前已上市的rhGH水剂均抗体未检出。,矮小儿童一体化治疗方案,矮小儿童一体化治疗方案,生长激素抗体的产生影响患者疗效,生长激素抗体浓度大于2mg/L时，生长减慢1 若生长激素抗体结合率30%，抗体结合率与生长速率（GV）呈负相关2,矮小儿童一体化治疗方案,选择全球领先的长效制剂,J

13、ohannsson G.J Clin Endocrinol Metab.2011;96(6):1668-70 Cawley P, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;79(3):305-9.,需每天注射， 用药不方便2,方便使用 增加依从性1,每周一次，方便使用，增加患者依从性1,2,与基线相比，两组治疗后身高年生长速率统计学上均呈显著性差异（p0.001）。 组间比较可见，治疗第4周、13周和25周后身高年生长速率均有统计学差异（P0.05）， 金赛增组高于短效rhGH组。,III期临床研究主要疗效指标： 年生长速率的变化，金赛增优于短效rhGH,金赛增 I

14、II期临床试验结果,P0.05,P0.05,P0.05,III期临床研究次要疗效指标： 身高SDS 的变化，金赛增高于短效rhGH,组间比较可见，在治疗第4周、13周和25周后，两组之间均有统计学差异（P0.05）。金赛增组与正常儿童之间差距更小。,金赛增 III期临床试验结果,P0.05,P0.05,P0.05,中国第一款GH注射专用电子隐针注射笔 缓解注射恐惧，减轻注射疼痛,Bozzola M, Colle M, Halldin-Stenlid M, et al. Treatment adherence with the easypod growth hormone electronic

15、auto-injector and patient acceptance: survey results from 824 children and their parents. BMC Endocr Disord. 2011 Feb 4;11:4.,61.5%的患儿认为使用生长激素隐针电子注射笔注射无痛,矮小儿童一体化治疗方案,使用更加先进的注射装置,矮小儿童一体化治疗方案,针头完全隐藏，减少注射恐惧,赛增笔采用隐针设计，并配合5mm/4mm的针头使用。在注射过程中，针头始终隐藏在注射笔内，大大减少了因针头恐惧带来的焦虑和不适，从而使更多患者愿意持续治疗。,水剂赛增笔大大简化注射流程,粉剂注

16、射准备流程,赛增笔注射准备流程,赛增笔使注射过程家庭化 13步简化为4步,61.5%的患儿认为使用GH隐针电子注射笔注射无痛,特有隐匿式针头，缓解注射恐惧，减轻注射疼痛,Bozzola M, Colle M, Halldin-Stenlid M, et al. Treatment adherence with the easypod growth hormone electronic auto-injector and patient acceptance: survey results from 824 children and their parents. BMC Endocr Disor

17、d. 2011 Feb 4;11:4.,矮小儿童一体化治疗方案,一项连续监测3个月的GH注射的调查数据显示：在GH隐针电子注射笔使用患儿的监测期间，不漏针患儿达87.5%。,隐针注射笔大大提高患儿依从性,Bozzola M, Colle M, Halldin-Stenlid M, et al. Treatment adherence with the easypod growth hormone electronic auto-injector and patient acceptance: survey results from 824 children and their parents. BMC Endocr Disord. 2011 Feb 4;11:4.,