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1、总有机碳测定仪(TOC) 及其在清洁确效中的使用,AST Science Corp,GE 分析仪器的创新,1997 第一台 TOC 分析仪进入空间 (Atlantis/Mir Mission) 2001 第二台 TOC 分析仪进入“国际空间站”第一台在线硼分析仪,用于半导体工业离子交换管理GE分析仪器拥有30多个专利,Sievers TOC 技术的評估,結果TOC技术的革命 无可伦比的可靠性 绝妙的简洁設計 具有广泛实用价值的技术,内容包括: 总有机碳(TOC) 方法产生的背景 总有机碳(TOC)方法 清洁确效(Cleaning Validation) TOC 方法在清洁确效上的使用 GE与中
2、国的合作,总有机碳(TOC ) 方法产生的背景,USP 測試方法採用日期,危險 !,USP(23 - 30)/EP2.2.44,内容包括: TOC 方法产生的背景 USP(23 - 30)/EP2.2.44 JapanP 15版/16版 ChinaP 2005 版/2010版 TOC规定的比较,USP对制药用水和注射用水的新规定- 总有机碳 第章,总有机碳测定被确认为对制药用水（PW）和注射用水（WFI）的可行测定方法並被引入USP。 這個测定方法自1996年11月15日有效。从96/11/15起的过渡期内TOC方法和易氧化物方法並存可选用其中任何一个。,USP第版中的制药用水(PW)和注射用
3、水(WFI),总有机碳方法于1998年5月15日起被正式起用 USP-23版第八增版正式去除了易氧化物法,对水中污染物标准的改進,更改之前 pH 內毒素細菌 （BET） 鈣 硫酸根 氯 銨 二氧化碳 易氧化物 重金属 总固体 大肠菌,更改之后 1998年5月15日起被刪除 保留电导率(1996年11月15日生效)被TOC方法所取代刪除 刪除 刪除,欧洲药典（）,採用了“快速实施”政策于1999年3月的第2.2.44章里採用了方法方法于当年七月正式生效並载入1999年7月出版的 EP2000 版,的测试要求,对注射用水必須使用法对制药用水,既可採用法也可採用易氧化物法,法对分析仪的要求,必须使用
4、经校准的分析仪分析仪必须得通过系统适合性试验,系统适合性试验,这是一种检验分析仪氧化能力的方法,适宜性定义为使用以下标准样品来确定分析仪的响应有效率,1. 试剂水控制 rw 2. 标准溶液（易氧化物） rs 3. 系統适合性溶液（难氧化物） rss,rw = 试剂水的响应值rss = 500 微克升1,4-对苯醌的响应值rs = 500 微克升蔗糖的响应值,系统适合性试验,計算公式,通过试验的条件 响应效率 ,注射用水和制药用水的 TOC 标限,TOC的标限並不是 500 微克升! TOC限是分析响应限度-(rs - rw)值 仪器和标准样品的准确度決定了TOC 的标限而不是美国药典会所定的一
5、个绝对数值。,注射用水和纯化水的 TOC 测试,制药用水中的TOC ，ru 确定响应限度, rs - rw 如果 ru 值大于响应限度那么这水就不附合USP的要求,响应限度的计算,例子: 试剂用水中 TOC= 70 mg/L (ppb)标准溶液中 TOC = 612 mg/L (ppb)響應限度 = 612 mg/L - 70 mg/L 响应限度 = 542 mg/L 低于542 mg/L 的水就能通過 !,美国药典专篇第章标题为“用来分析高纯制药水的仪器”对仪器使用的方法作了这样的叙述：,“适合于测低浓度CO2的具有高灵敏度的电导率探测方法与薄膜技术的相结合避免了直接电导率方法所带来的化合物
6、干扰”,“This technology combination makes use of the high sensitivity that conductivity measurements have at low concentrations of CO2, and the membrane separation helps to eliminate the typical chemical interferences that can disrupt conductivity measurements” Laboratory TOC Technologies,ChinaP 2005 版
7、,内容包括: TOC 方法产生的背景 USP(23 - 30)/EP2.2.44 JapanP 15版/16版 ChinaP 2005 版/2010版 TOC规定的比较,ChinaP 2005 版,“总有机碳在制药用水中的使用”已载入中国药典第2005版的附录方法跟美国药典基本相同 TOC适宜性试验 - 500 ppb,蔗糖和对苯醌 标样水TOC标准: 100 ppb. 何时转成正式标准?,由中国药品生物制品检定所化学药品室主办，山东省药品检验所承办的2010版中国药典附录增修订项“制药用水中总有机碳和电导率测定法”课题启动会于2008年6月1314日在山东济南市召开，来自全国十个省、直辖市药
8、品检验所的项目负责人和专业人员参加了此次会议。会议由中国药品生物制品检定所化学药品室张启明主任主持，山东省药品检验所副所长王杰到会致词 会议邀请了美国GE公司、哈希公司和岛津公司的技术专家，分别就薄膜电导检测、非分散红外检测以及直接电导检测这三种TOC检测技术进行了详细的介绍，并介绍了TOC在制药用水质量控制中的应用情况，以及各公司介入的欧美药典以及日本药局方附录制定的一些情况，然后中检所化药室的黄海伟介绍了2010版中国药典TOC附录的一些情况，并提出了完成该课题的一些分工和设想,ChinaP 2010 版展望,（1）江苏、山东和青岛药检所负责对企业制药用水的TOC和电导率情况进行调查，采用
9、已经购置的仪器去企业生产现场进行样品实测，企业数量不少于十家，企业选择应具有代表性，包括合资企业，国内大中型企业以及小型企业，尽量选择尚未采用TOC进行制药用水控制的企业，无论采用在线或离线方式，考察时间应不少于2小时，测定企业所有出水口的比例应不少于30。如被考察企业已经进行TOC检查作为内控，可随行将企业的测定结果一并收集以作参考。如测定时TOC结果异常，应对该水样同时进行易氧化物检查；如电导率结果异常，应进行氯化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳、氨等项目的检查。 （2）北京、黑龙江和重庆药品检验所负责对已获批准文号的灭菌注射用水进行TOC和电导率考察，并同时进行易氧化物、氯化物、硫酸盐与钙盐、
10、二氧化碳、氨等项目的检查。选取本辖区内510家的企业各3批样品以及市场流通的外省市生产的510家的13批样品进行考察。 （3）大连、天津和河北省药检所负责本辖区内已采用TOC和电导率检查的企业的数据收集，企业数量为510家，数据时间不少于1个月，可分别抽取上、中和下旬的某一天的数据进行统计。如必要，可在现场采用企业的TOC或电导率测定仪同时进行测定。TOC数据收集时尽量选择除GE公司Sievers品牌外的其他国内外企业生产的TOC测定仪所得的数据。 （4）中国药品生物制品检定所负责不同TOC仪器测定结果的考察，采用3050批灭菌注射用水在三台不同检测原理的TOC测定仪上进行数据比较，同时该所还
11、负责完成用于系统适用性试验的蔗糖和1,4-苯醌对照品的制备和标化。 （5）中检所负责对各所测定的电导率结果进行收集整理，制定符合中国国情的电导率限度，并对各种使用不同电极的电导率测定数据进行比较，同时对用于仪器校正的KCl标准溶液的制备方法进行考察。会议还商定了实验结束的时间，所有实验应在2008年8月30日前完成，并在9月底前完成定稿并上报药典委员会。,TOC 规定的比较,*SDBS: 12-烷苯磺酸钠.,纯水/注射用水的电导率 USP/EP中的标准,总有机碳(TOC )方法,TC(总碳) IC(无机碳) TOC(总有机碳) TC=IC+TOC TOC=TC-IC,名词解释,无机碳(IC),
12、IC = CO2(水溶液) + HCO3_ + CO32- （ pH 10.3）CO2(液) 二氧化碳的水溶液 HCO3_ 碳酸氢根 CO32- 碳酸根,TOC测定的基本原理,氧化,CO2,测定,有机物,第一步,第二步,高温氧化 超临界氧化 加热的过硫酸盐氧化 紫外线加过硫酸盐氧化 紫外线氧化 紫外线加二氧化钛氧化,氧化技术,CO2 检测技术,非分散红外探测 (NDIR) 直接电导率探测选择性薄膜电导率探测,非色散红外(NDIR)探测,CO2 入气口,红外光源,CO2 出气口,气室,优点 成熟的技术 可测试去离子水和非去离子水中TOC 对CO2的响应时间快 可用于清洁验证和USP制药用水 被美
13、国试验材料学会(ASTM) 认可,缺点 探测器漂移 (校准頻繁) 体积大及預热时间長 线性动力学范围有限,下限高（不易准确分析试剂水中TOC) 清洁验证(干法:重复性低/易损伤表面) 水的干扰 (必须去除载气中的水份) 必须去除溶液里的CO2 (气吹法) 使用高纯载气,非色散红外(NDIR)检测,GE Innovox Laboratory TOC Analyzer,Robust Sample Handling Sample suspension Sample agitation No-Carryover Sample removal TC, TIC, TOC, NPOC Capabilitie
14、s Patented SCWO (SuperCritical Water Oxidation) Technique Complete sample removal after every run NDIR Dynamic Range 0 - 1000ppm 100 5000ppm 5000 20000ppm 20000 50000ppm Unprecedented System Up Time,直接电导率检测,直接电导检测的最大优点：灵敏度极高 最大缺点：各类离子的干拢,H3PO3 H+ +H2PO4-,有机物 CO2 +H2O H2CO3 H+ + HCO3-,各类有机物氧化分解而生成各式离
15、子，都产生电导响应：,HCl H+ + Cl-,HNO3 H+ + NO3-,H2SO4 2H+ + SO42-,UV,R-ClR- NR- SR- P,期望值,所测值,%,TOC (ppb),TOC (ppb),誤差,二氯甲烷,10,180,1,700,三氯甲烷,10,475,4,650,溴二氯甲烷,10,223,2,130,氯二溴甲烷,10,248,2,380,三溴甲烷,10,302,2,920,1,1,1, - 三氯乙烷,100,3,456,3,356,1,2,3,- 三氯丙烷,100,2,876,2,776,半胱氨酸,100,1,278,1,178,直接电导率在线TOC方法的 “误差”
16、 現象,优点系統简单不用载气和干燥器 校准穩定 可用于USP制药用水,缺点选择性差无法去除CO2以外的其它离子的干扰 只能测去离子水 电极会被沾污 不能用于清洁验证 沒有被美国试验材料学会(ASTM)认可,不是标准方法,直接电导率检测,GE CheckPoint,TechnologyFluidicsAnalysis ModesData Storage,薄膜电导率检测 - 选择性膜技术,优点可测去离子水和非去离子水 灵敏度高选择性和精确度好 多用性 - 在线与非在线 校准穩定 适用于清洁验证和USP制药用水 被美国试验材料学会(ASTM)认可 (ASTM5904-96, ASTM5997-96, ASTM6317-98), 並录入美国EPA标准方法 (5310C).,
