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1、胰岛素抵抗的分子机制及 药物治疗对策,The Molecular Mechanism and Pharmacotherapy Strategies of Insulin Resistance,北京大学第一临床学院 钱荣立,胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)的定义,IR是指机体对一定量胰岛素(INS)反应性减低的一种异常生理状态 IR主要反映INS对葡萄糖摄取和代谢的损害,IR在2型糖尿病(DM)发病及肥胖、原发性高血压、血脂异常等IR综合症(IRS/Metabolic Syndrome, MS)中起核心作用 改善IR是治疗2型糖尿病的关键,Insulin resista
2、nce,Target,Hypertension,Dyslipidemia,Impaired glucose tolerance,Type 2 diabetes,Coronary heart disease,IR的分子机制： 与INS作用的分子机制密切相关,INS作用的分子机制基本包含3方面：,(I) INS的信号分子(Signalling Molecules): 代表INS信号由细胞膜到细胞内的分子转移 和选择,图2: INS作用机制分解图-1,LAR,PC-1,PKC,TNF-a,Shc,GRB2,IRS-1 IRS-2,PI3-K,Sos,Ras,Raf-1K,MAPKK,S 6K,MAP
3、K,IR,Rad,Insulin,Glucose,GLUT-4,Glycogen synthase Transcription factors,图3: INS作用机制分解图-2,LAR,PC-1,PKC,TNF-a,Shc,GRB2,IRS-1 IRS-2,PI3-K,Sos,Ras,Raf-1K,MAPKK,S 6K,MAPK,IR,Rad,Insulin,Glucose,GLUT-4,Glycogen synthase Transcription factors,(II) INS抑制分子(Inhibitor Molecules): 能抑制INS信号的分子如TNF-a, PC-1, PKC等
4、,TNF-a:由脂肪细胞分泌，与其膜受体(55K)作用丝氨酸磷酸化IRS-1，反过来抑制INSR、TK活性，与INS作用相反，诱发IR: 脂肪细胞分化 INS刺激葡萄糖转运 GLUT-4和PPAR表达 PC-1是II级膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及INS敏感性,图4: INS作用机制分解图-3,LAR,PC-1,PKC,TNF-a,Shc,GRB2,IRS-1 IRS-2,PI3-K,Sos,Ras,Raf-1K,MAPKK,S 6K,MAPK,IR,Rad,Insulin,Glucose,GLUT-4,Glycogen synthase Transcription factors,(I
5、II) INS效应分子(Effect Molecules): 代表INS终端生物作用的分子如GLUT-4和糖原合成酶(GS)等,图5: INS作用机制全图,LAR,PC-1,PKC,TNF-a,Shc,GRB2,IRS-1 IRS-2,PI3-K,Sos,Ras,Raf-1K,MAPKK,S 6K,MAPK,IR,Rad,Insulin,Glucose,GLUT-4,Glycogen synthase Transcription factors,以上3方面任何量与功能的改变，都能引起IR,IR的药物治疗研究,已用于临床的两类药,双胍类二甲双胍(Metformin) 50年代老药：降糖、降脂作用
6、 90年代发现其非激素依赖性INS样作用： 受体后信号传导GLUTs； 改善肝血流量和INS肝细胞内作用和代谢,PPAR激动剂Thiazolidinediones(TZDs): 80年代后陆续研制的TZDs,表1,1982 1988 1990 1990 1994 1995,Ciglitazone Troglitazone Pioglitazone (Actos) Englitazone Rosiglitazone (Avandia) Darglitazone,Takeda, Japan Sankyo/Parke Davis/Glaxo Takeda-Lilly Pfizer, USA Smit
7、hKline- Beecham Pfizer, USA,ADD-3878 CS-045 ADD-4833 CP-6872 BRL 49653 CP-86325,中止 1997 (FDA) (2000停用*) 1999 (FDA) 中止 1999 (FDA) II-III临床,年代 药名 研制公司 代号 临床应用,(from: Diabetic Med, 1999, 16:180),图6 TZDs的作用机制：激活特异性的核受体PPAR ,PPAR 是一种转导蛋白(Transducer Pr)，属类固醇/甲状腺素/视黄醇核受体超家族,Thyroid hormones,Steroid hormone
8、s,Thyroid,Steroid,RAR,RXR,Receptor:,Orphans,Retinoic acid,PPARa,PPARg,PPARd,Peroxisome proliferator activated receptors (PPAR),图7 PPAR激活改变特异性基因的表达,脂肪细胞特异性基因转录因子 脂肪细胞分化 TNF-a表达,Gene encoding GLUT-4, lipoprotein lipase, PEPCK, aP2 etc.,PPRE (DR-1),RXR,AGGTCA X AGGTCA,Regulates gene transcription,RSG,r
9、etinoic,PPAR 是TZDs降糖作用的关键分子靶,只与TZDs在PPAR 配体区结合 激活PPAR 调节PPAR 反应基因的表达 其抗糖尿病效果和TZDs与PPAR 结合的亲和力，激动强度高度相关,(1) (2) (3),表2 Tissue expression of PPAR subtypes,PPARa PPARd PPARg Tissue liver, kidney, ubiquitous adipose tissues profile skeletal skeletal muscle, expression muscle, brown liver, kidney, gut, a
10、dipose tissue macrophages, VSMC Isoforms a d g1, g2 Endogenous fatty acids fatty acids 15deoxyD12,14PGJ2 ligand Pharmacological fibrate thiazolidinediones activators hypolipidemics,图8 TZDs增强GLUT-4产生和INS刺激转位,Glucose uptake,Rosiglitazone,Young et al. Diabetes 1995; 44:1087?092.,Increases translocation
11、 of GLUT-4 to cell surface,Increases synthesis of GLUT-4-containing vesicles,GLUT-4 transporter on cell membrane,Insulin,TZDs改善IR作用,减少大脂肪细胞，增加小脂肪细胞 降低血脂，特别是FFA，改善FFA引起的肌肉、肝脏IR 减少TNF-a, 改善TNF-a诱发IR 刺激GLUT-4产生和转位,(1) (2) (3) (4),表3 TZDs体内体外实验结果,Glucose uptake Glycolysis Glycogenesis + Glucose oxidatio
12、n, Glucose uptake Fatty acid uptake Lipogenesis Glucose oxdation, Gluconeogenesis Glycogenolysis Glucose uptake Lipogenesis,Skeletal muscle Adipose tissue Liver,* Based on references 18, 22, 32, 37, 50, 70, 72, 74, 75, 77, 78, 91, 123. + Not a consistent finding.,图9 TZDs降低靶组织IR,正在研制中的抗IR药,1.非TZDs植物天
13、然PPAR 激动剂： 多不饱和脂肪酸与花生四烯酸也能激活PPAR 增加INS作用,O,O,HO,S,NH,O,O,O,N,S,NH,O,O,O,N,S,NH,O,O,N,O,H,CO2H,CO2H,CO2H,CO2H,HO,CO2H,OH,Natural,Synthetic,Troglitazone,Pioglitazone,Rosiglitazone,15d-PGJ2,Linoleic acid,9-HODE,Linoienic acid,13-HODE,结合亚油酸(Conjugated Linoleic Acid, CLA)是PPAR 的天然配体， 动物实验及临床观察能降低空腹血糖，INS
14、及血脂 模拟天然CLA的合成制剂有CLX-0900, 0901和09021, 0940,CLX-0921: 多种动物实验一次口服可降血糖50-60，降TG 88%，降FFA 80%，降T-Cho 46%机制通过PPARr主要刺激GLUT转位与激活PI3-K CLX-0940: 为治疗2型糖尿病设计的口服天然产物合成类似物，有很强的PPAR 激动作用，不含Thiazolidione与Oxyzolidione，能明显降低血糖、INS、TG、FFA，同时还降低血压 CLX-0901: 刺激GLUT-4转位，选择性INS-Rb磷酸化并激活蛋白激酶B (AKT),2. 非TZD L-酪氨酸基高度选择性PPAR 激动剂,GI262570: 为非TZD L-酪氨酸基高度选择性PPARr激动剂 临床双盲试验：每天服1.5mg, 7mg和21mg均能改善全天血糖、INS和TG指标,3. RXR拮抗剂,PPAR /RXR（视黄醇）二聚物拮抗剂(ROX)，可防止脂肪细胞肥大和转为小脂肪细胞，使INS敏感性增加，可作为治疗肥胖与2型DM IR的分子靶,4. 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂 (Protein-Tyrosine Phosphatase Inhibitor):,
