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1、肺动脉高压诊断和治疗策略,何建国 国家心血管病中心 心血管疾病国家重点实验室 中国医学科学院 阜外心血管病医院,定义,肺动脉高压是一种肺循环血流动力学异常状态，在临床上可以表现是独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征。肺动脉高压可以导致右心功能衰竭，甚至死亡。肺动脉高压的发病率、患病率、致残率和病死率之高，疾病负担之重，已成为严重危害人类健康和公共卫生事业的重要问题之一。,诊断标准,右心导管诊断肺动脉高压的血流动力学标准*,跨肺压=肺动脉平均压-平均肺动脉楔压 在静息状态下测得的值 在运动机能亢进如体肺分流（仅在肺循环）、贫血、甲状腺功能亢进等条件下，可以出现高的心输出量。 目前所发表的临
2、床资料不支持将运动状态下右心导管所获得的肺动脉平均压30mmHg作为肺动脉高压的诊断标准。,诊断标准,超声心动图评估肺动脉高压的参考标准,诊断标准,其他一些可以增加肺动脉高压可疑程度的超声心动图参数包括 肺动脉瓣反流速度的增加 右心射血加速度时间的缩短 右心腔内径增大 室间隔形状和运动的异常 右心室壁厚度的增加 主肺动脉扩张都提示肺动脉高压 但这些参数均出现在肺动脉高压较晚期。,肺动脉高压分类,1.动脉性肺动脉高压(PAH) 特发性肺动脉高压 遗传性肺动脉高压BMPR2 IIALK1, endoglin（伴或不伴遗传性出血性毛细血管扩张症）不明基因 药物或毒物诱导的肺动脉高压 相关性肺动脉高压
3、 结缔组织病 HIV感染 门脉高压 体循环-肺循环分流 血吸虫病 1肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤 2 新生儿持续性肺动脉高压 2. 左心疾病引起的肺动脉高压 收缩功能不全 舒张功能不全 瓣膜病 左室流出道梗阻,3.肺部疾病和/或缺氧相关性肺动脉高压 慢性阻塞性肺疾病 间质性肺病 其他限制性和阻塞性混合型肺部疾病 睡眠呼吸障碍 肺泡低通气 慢性高原暴露 发育异常 4.慢性血栓栓塞性肺动脉高压 5.不明或者多种致病因素所致肺动脉高压 血液性疾病慢性溶血性贫血 骨髓增殖性疾病 脾切除 系统性疾病 结节病，肺郎氏细胞增多症 淋巴管肌瘤病神经纤维瘤 血管炎 代谢性疾病 糖元累积症，高雪氏病，甲状腺病
4、其他：肿瘤阻塞，纤维素性纵膈炎，血液透析的慢性肾衰,ALK-1= activin receptor-like kinase 1 gene (活化素受体样激酶1基因) BMPR2= bone morphogenetic protein receptor 2 (骨形成蛋白受体2),分 类(CHDPH),对先天性心脏病所致肺动脉高压，需要综合临床、解剖、病理生理学等特点，以便于更好对患者进行个体化治疗。先天性左向右分流性疾病相关性肺动脉高压的临床分类,诊断策略,确诊为第二、三类PH,诊断策略,诊断策略,肺动脉高压功能分级,根据WHO1998年制定的NYHA心功能分级进行修订的肺动脉高压功能分级,评价
5、肺动脉高压病情程度、稳定性 和预后的指标,BNP=脑钠肽；CI=心指数；RAP=右房压；TAPSE=三尖瓣瓣环收缩期偏移,治 疗,PAH患者的治疗不能仅仅局限于单纯的药物治疗，而应该是一套完整的治疗策略，包括患者病情严重程度的评价、支持治疗和一般治疗、血管反应性的评价、药物有效性的评价和不同药物联合治疗干预等的评价。在上述步骤的任何一个环节中，一个主管医生的经验在选择合适的治疗手段中起着至关重要的作用。,靶向药物治疗的作用途径,Humbert. NEJM 2004,治疗策略,治疗策略,临床效果不佳,是,否,治疗策略,ERA,+,+,+,前列环素类,5PDEI,IPAH=特发性肺动脉高压APAH
6、=相关性肺动脉高压；BAS=球囊房间隔造口术； CCB=钙通道阻滞剂；ERA=内皮素受体拮抗剂； IPAH=特发性肺动脉高压；PDEI=5型磷酸二酯酶抑制剂；WHO-FC=世界卫生组织功能分级本治疗策略只适用于动脉型肺动脉高压患者，不能应用于其他临床类型的肺动脉高压患者。,靶向药物治疗(SFDA获准),前列环素类似物 伊洛前列素（万他维2006年4月在中国上市） 5型磷酸二酯酶抑制剂 西地那非（万艾可，美国辉瑞） 他达拉非（希爱力，美国礼来） 伐地那非（艾力达，德国拜耳） 内皮素受体拮抗剂 波生坦（全可利 2006年10月在中国上市） 安立生坦（凡瑞克 2011年7月在中国上市）,万他维治疗肺
7、动脉高压的中国证据,研究目的：有研究表明，在全身硬皮病相关性肺动脉高压的万他维长期治疗中，静脉注射低剂量的万他维跟注射高剂量的效果相同。于是我们假设肺动脉高压患者吸入低剂量万他维仍然有效。研究目的在于探讨低剂量万他维治疗肺动脉高压的疗效。,万他维治疗肺动脉高压的中国证据,研究对象：62名来自中国13个临床中心肺动脉高压患者 男性13名，女性49名 特发性肺动脉高压24名 先天性心脏病相关性肺动脉高压18名 结缔组织相关性肺动脉高压13名 慢性血栓栓塞性肺动脉高压7名,万他维治疗肺动脉高压的中国证据,研究方法：吸入低剂量的万他维（一次吸入2.5ug，每天6次）24周。 主要终点：六分钟步行试验，
8、WHO功能分级和血流动力学参数,万他维治疗肺动脉高压的中国证据,研究结果：,万他维治疗肺动脉高压的中国证据,六分钟步行距离、borg呼吸困难指数显著改善,* Data on systemic arterial oxygen saturation were available for 27 patients. Changes in the form of mean (95% confidence interval).,万他维治疗肺动脉高压的中国证据,血流动力学指标显著改善,Data on mixed venous oxygen saturation were available for 27 p
9、atients. Changes in the form of mean (95% confidence interval).,万他维治疗肺动脉高压的中国证据,心功能等级显著提高,研究结论：吸入低剂量的万他维对肺动脉高压患者安全有效，而且WHO心功能I级和II级患者吸入万他维获益更多。,万他维治疗肺动脉高压的中国证据,西地那非治疗肺动脉高压的中国证据,研究对象及特征：肺动脉高压患者90例,西地那非治疗肺动脉高压的中国证据,研究方法：所有入选患者口服枸橼酸西地那非25 mg，3次d，共12周。观察基线和12周后所有患者6min步行距离和血流动力学指标的变化 。 主要终点：六分钟步行距离的变化 次
10、要终点包括：Borg呼吸困难积分、世界卫生组织(WHO)肺动脉高压功能分级的改善、血流动力学指标的变化以及临床恶化(指死亡、心肺移植、再住院等)的情况 以及药物的安全性和耐受性,西地那非治疗肺动脉高压的中国证据,研究结果： 六分钟步行距离：12周后患者六分钟步行距离增加61.15m (341.8593.16 m versus 403.0087.96 m, n=90, p0.0001).,西地那非治疗肺动脉高压的中国证据,Borg呼吸困难指数：从2.932.59下降到 2.372.0 (n=90; p=0.0046).,西地那非治疗肺动脉高压的中国证据,世界卫生组织功能分级：12周后，33名患者
11、功能分级提高1级以上，只有1名患者从1级降到2级,西地那非治疗肺动脉高压的中国证据,血流动力学改变,西地那非治疗肺动脉高压的中国证据,不良反应,西地那非治疗肺动脉高压的中国证据,研究结论：本研究表明中国肺动脉高压患者口服西地那非可以提高患者的运动耐量、降低肺动脉压、提高生存质量，并有良好的耐受性 。,西地那非治疗肺动脉高压的中国证据,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,研究目的：已经证实西地那非在肺动脉高压病人中有效，但西地那非在成人CHD-PAH中的作用却很少研究。本实验的目的即确定西地那非在成人CHD-PAH患者中的作用效果。,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,研究对象：成人CHD-
12、PAH 患者60例介入或手术治疗后5年残留肺动脉高压的患者4例ASD 1例，VSD 2例， PDA 1例因艾森门格综合征、并存病、经济原因不能接受介入或手术的患者56例 艾森门格综合征48例, 有其它并存病者7例，经济原因1例,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,研究方法： 用药方法、疗程：口服西地那非25mg（饭前1小时空腹服用），每日3次，共12周 疗效评价指标主要评价指标：6分钟步行距离次要评价指标：Borg呼吸困难指数、WHO功能分级、血流动力学,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,六分钟步行试验 从371.99 78.73 m 增加 422.94 76.95 m,西地那非治疗CH
13、D-PAH的中国证据,治疗12周，2例患者的WHO-FC从IV级提高到III级，3例患者从III级提高到II级，6例患者从III级提高到I级，7例患者从II级到I级。4例患者仍然为III级，38例患者仍然II级。60例患者没有一个下降到IV级。,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,研究结论： 口服西地那非治疗成人CHD-PAH安全有效。,西地那非治疗CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,研究背景与目的：研究已经证明西地那非对CHD-PAH患者安全有效，但西地那非对所有类型CHD-PA
14、H患者的安全性与有效性可能并不能完全等同于对其中各种类型的安全性与有效性。故本研究的目的比较西地那非对不同类型CHD-PAH患者的有效性及安全性。,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,研究对象：2007年5月至2009年4月期间来自8个临床医学中心的55名不同类型先天性心脏病肺动脉高压患者，其中ASD15例，VSD24例，PDA16例患者特征：艾森曼格综合症患者47例ASD 12例，VSD 20例，PDA 15例介入或手术治疗后残留肺动脉高压的患者4例ASD 1例，VSD 2例，PDA 1例因经济原因拒绝接受介入或手术的患者4例 ASD 2例, VSD 2例,西地那非治疗不同类型CH
15、D-PAH的中国证据,研究方法： 用药方法、疗程：口服西地那非25mg（饭前1小时空腹服用），每日3次，共12周 疗效评价指标：主要评价指标：6分钟步行距离次要评价指标：Borg呼吸困难指数、WHO功能分级、血流动力学,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,基线资料比较,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,结果 Borg呼吸困难指数 ASD组从2.6 1.3降至1.8 1.0（P = 0.041） VSD组及PDA组Borg有改善的趋势WHO肺动脉高压功能分级 VSD组从2.3 0.4
16、级降至1.8 0.6级（P 0.01） PDA组从2.3 0.6级降至1.8 0.5级（P 0.05） ASD组有改善的趋势,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,结论 西地那非治疗有利于改善运动耐量及肺血流动力学指标 不导致体循环血流动力学指标及动脉血氧饱和度恶化 三组治疗前后变化值比较无统计学差异,西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据,全可利（波生坦）,第一个被批准用于治疗PAH的内皮素受体拮抗剂 2001年在美国批准，2002年在欧洲批准，2006年进入中国 ETA和ETB双重内皮素受体拮抗剂 循证医学证据最多的内皮素受体拮抗剂,波生坦治疗肺动脉高压的中国证据,研究对象：肺动脉高压患者92例特发性肺动脉高压 37例（40%） 先天性心脏病相关性肺动脉高压患者 34例（37%） 结缔组织病相关肺动脉高压患者 21例（23%）,
