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1、第39章 胰岛素与口服降糖药,内分泌系统； 一、胰岛素； 二、糖尿病：1、型糖尿病（IDDM）；2、型糖尿病（NIDDM）。 三、口服降血糖药：1、磺酰脲类(促进胰岛素分泌)；2、双胍类(促进糖酵解)；3、-葡萄糖苷酶抑制剂(抑制糖吸收)；4、噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）。,学习要求： 掌握胰岛素的药理作用、临床应用及主要不良反应。掌握口服降血糖药作用机制、特点。,内分泌系统 (Endocrine System),内分泌系统：机体的重要调节系统，与神经系统相辅相成，共同调节机体的生长发育和各种物质、能量、钙及水盐代谢，维持内环境的稳定，并影响行为、控制生长、发育和生殖等。由内分泌腺和分布于其它器
2、官的内分泌细胞组成。,内分泌系统和神经系统：大脑统一指挥下，对机体生理功能进行调节的两个重要系统，两者协同作用，但作用方式各有千秋。 神经系统通过神经传导发挥作用，特点：快速、灵敏； 内分泌系统由激素通过体液调节方式发挥作用，特点：作用广泛、持久、快速。 因此，神经系统：人体“有线通讯网络”；内分泌系统：人体“无线通讯系统”。,内分泌腺：是人体内一些无输出导管的腺体。它的分泌物称激素。 内分泌腺的结构特点：腺细胞排列成索状、团状或泡状，无输送分泌物的导管，毛细血管丰富。 人体主要内分泌腺：甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、垂体、松果体、胰岛、胸腺和性腺等。,go,Overview,Endocrine
3、Glands - organs that secrete hormones directly into the bloodstream,Adrenal Thyroid Parathyroid Pituitary,Pancreatic Islets Thymus Gonads Gastric Mucosa,Cardiac, cerebrum, kidney, Adipose tissue, liver, and intestinal,内分泌概念的扩展：许多器官非传统概念内分泌腺体, 但具有内分泌功能。同一种激素可在不同组织或器官合成，如生长抑素(下丘脑、胰岛、胃肠等)，生长因子(神经系统、内皮细
4、胞、血小板等)。心脏：ANP (atrial natriuretic peptide)、BNP等。 脑(神经内分泌)：内腓肽、BNP、胃泌素等。肝：血管紧张素原，25-羟化成骨固醇。肾脏：肾素、VD3、EPO。脂肪组织：leptin、adiponectin 。胃肠道：胃动素，胆囊收缩素，促胰液素 、 血管活性肠肽 ，前列腺素、P-物质等。,激素(hormone)是内分泌腺分泌的微量生理活性物质(10-610-12M)，分泌入毛细血管和毛细淋巴管直接进入血液循环，运至全身，与其特异的靶器官或靶组织细胞上相应的受体结合，可通过改变胞内第二信使水平，发挥作用。从而对整个机体的生长、发育、代谢和生殖产
5、生调节作用。激素：蛋白质/多肽/氨基酸衍生物, 甾体。 棕榈油酸(palmitoleate):十六碳二烯酸，由脂肪酸生成。促进肝脏利用血糖（降血糖）。,go,激素按其化学性质又可分为：含氮激素（包括氨基酸衍生物、胺类、肽类和蛋白质）和类固醇激素两大类。含氮激素受体位于靶细胞的质膜上（T3受体位于靶细胞核内）;类固醇激素受体位于靶细胞的胞浆/核内。,甲状旁腺激素作用部位,下丘脑分泌神经激素，把大脑等的神经信息转化为激素信息，通过特殊的门脉系统（血管）传给垂体，控制垂体合成和释放各种促激素，进而控制整个内分泌系统的功能。 反之，血液激素水平通过影响、制约和作用于下丘脑，对垂体功能发生反馈抑制。 激
6、素分泌调节途径：下丘脑-垂体-内分泌腺轴（hypothalamic-pituitary-endocrine glands axis）； 几乎所有内分泌腺功能均与垂体相关。,go,垂体释放激素的平衡调控特点 (Homeostatic control of pituitary hormone release),生理节律周期性释放(often a rhythmic or circadian pattern to release) 外周通过负反馈调节垂体激素释放（peripheral gland hormone often regulates pituitary hormone release by
7、negative feedback loops）,Hypothalamus and anterior pituitary,下丘脑-垂体-内分泌腺轴（hypothalamic-pituitary-endocrine glands axis）：neural component: hypothalamic neurons releasing hypothalamic hormones pituitary component: pituitary cells releasing pituitary hormones peripheral target gland : releases hormone
8、target tissues: respond,go,hypothalamic, pituitary, endocrine hormones,TRH(thyrotropin-releasing hormone)：促甲状腺激素释放激素 TSH (thyroid-stimulating hormone)：促甲状腺激素 T3(thyroxine)：甲状腺激素 target tissue：response.,CRH(corticotropin-releasing hormone)：促肾上腺皮质激素释放激素 ACTH (adrenocorticotropic hormone)：促肾上腺皮质激素 gluc
9、ocorticoids：肾上腺皮质激素 target tissue：response.,GHRH(growth hormone-releasing hormone)：生长激素释放激素 GH (growth hormone)：生长激素 IGF-1(insulin-like growth factor-1)：胰岛素样生长因子-target tissue：response.,GnRH(gonadotropin-releasing hormone): 促性腺激素释放激素 FSH (follicle-stimulating hormone):卵泡刺激素 和 LH(luteinizing hormone)
10、: 黄体生成素 androgens, estrogens, progestins：雄激素、雌激素、黄体酮 target tissue：response.,The Pancreas,胰岛是散在胰腺腺泡之间的细胞团。仅占胰腺总体积的1%2%。 胰岛细胞主要分为五种：细胞: 占胰岛25%，分泌胰高血糖素；细胞: 占胰岛70%，分泌胰岛素；细胞: 分泌生长抑素；PP细胞: 分泌胰多肽G细胞: 分泌胃泌素。,一、胰岛素（Insulin）,B-chain,C-peptide,cleavage point,S,S,S,S,S,S,A-chain,cleavage point,NH2,COOH,Signal
11、peptide,Preproinsulin (前胰岛素原）,第一位接受胰岛素治疗者,Leonard Thompson： 男，14岁FPG：27.8 mmol/L (500mg/dl)，尿量：3-5L/d, 24h尿糖：100g。1922.01.11 用胰腺提取物注射后：病人自我感觉良好，FPG：11.1 mmol/L (200mg/dl)，尿量：2-3L/d，24h尿糖：7.5g，活到 35 yr。,有关胰岛素的诺贝尔奖,Banting & MacLeod : 1923，医学生理学奖分离出胰岛素并用于临床 Sanger：1958，化学奖测定了胰岛素的氨基酸序列Hocking：1964，化学奖揭
12、示了胰岛素的三维结构Yallow 1977 医学生理学奖发明放免方法测定胰岛素 Cohen & Smith: 基因工程胰岛素,胰岛素作用机制 (mechanism of Insulin),Insulin receptor：4聚体，2个亚基2个亚基;使胞内酪氨酸激酶和基因激活产生一系列代谢反应。IRS-1(胰岛素受体底物-1)突变引起胰岛素 抵抗。,药动学(pharmacokinetics),口服无效（Ineffective orally）given parenterally: sc or im;iv in emergency or during surgery血浆半衰期（plasma half
13、-life ）9 min肝、肾中失活（ inactivation by liver and kidney）,药理生理作用: 促进合成代谢 一、糖代谢 （一）加速葡萄糖的利用和转变： 1、细胞膜对葡萄糖转运 2、糖酵解、氧化组织利用葡萄糖，血糖去路增多 3、糖原合成、贮存 4、糖转脂肪合成(二) 血糖来源：糖原分解异生葡萄糖生成血糖,二、脂代谢：合成、分解 血中游离脂肪酸，丙酮酸 三、蛋白质代谢：氨基酸进入细胞、蛋白质合成 四、钾转运：糖原合成时，细胞外钾进入细胞内改善细胞内缺钾和高血钾症。,胰岛素分泌的调节控制血糖浓度是调节胰岛素分泌的最基本和最主要因素。血糖浓度升高时，直接刺激细胞，胰岛素的
14、分泌增加，使血糖浓度恢复到正常水平；血糖浓度低于正常水平时，胰岛素的分泌减少，可促进胰高血糖素分泌增加，使血糖水平上升。,go,另外，氨基酸、脂肪酸、许多胃肠道激素和胰高血糖素都（间接）促进胰岛素分泌。 迷走神经兴奋促进胰岛素的分泌；交感神经兴奋则抑制其分泌。,临床用途1、糖尿病：适用于各型DM。但主要用于： （1）重型特别是幼年型；（2）经饮食控制或口服降糖药无效者；（3）伴有合并症（感染、手术、妊娠）或DM并发症（酮症酸中毒）。2、纠正细胞内缺钾或高血钾症：与葡萄糖、氯化钾组成GIK合剂，防治心梗和心律失常。3、治疗精神分裂症：低血糖休克疗法。,不良反应1、低血糖反应：注射过量、未按时进餐
15、或运动过度时易发生。轻者可饮糖水， 重者静注或静滴葡萄糖液。 2、过敏反应：少数荨麻疹、血管神经性水肿或过敏性休克。3、体重增加。4、耐受性：产生抗胰岛素抗体。处理：更换不同来源胰岛素制剂。,胰岛素制剂：依维持血糖时间分类短效：正规胰岛素 6-8h中效：低精蛋白锌胰岛素 18-24h珠蛋白锌胰岛素 12-18h长效：精蛋白锌胰岛素 24-36h,胰岛素（注射）笔,胰岛素研究进展,纯度不断提高, 免疫原性不断降低； 由动物胰脏提取半合成基因工程合成； 从短效制剂到中长效预混制剂； 给药方法不断改进*注射剂：普通注射器胰岛素笔无针注射器胰岛素泵*喷雾剂 *栓剂 *口服剂,go,胰岛素小结：1. 分
16、三类：短，中，长效。2. 药动学三特点：1）口服无效，加蛋白制剂经注射；2）加精蛋白或锌为中，长效；3）肝、肾功能差影响灭活。,3. 四大作用：降糖、合蛋、合脂、促钾；4. 三大用途：各型糖尿病，纠正细胞内缺钾或高血钾症，治疗精神分裂症。5. 三大不良反应：低血糖，过敏，耐受性。,二、糖尿病（Diabetes Mellitus , DM）,（全球2.5亿DM患者，1100亿$市场）,死亡率最高的几种疾病,心、脑血管疾病 肿瘤 糖尿病,go,Control of Plasma Glucose,相关激素(Hormones involved): Insulin, glucagon, cortisol, epinephrine胰岛素，胰高血糖素，皮质醇，肾上腺素 葡萄糖来源(Sources of plasma glucose) ： Diet 饮食 Liver 肝 Tissues 组织（肌肉）,
