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1、糖 尿 病新乡医学院第一临床学院内科学教研室 王涛,概述 分型 病因与发病机制 临床表现 慢性并发症 实验室检查 诊断 治疗 糖尿病酮症酸中毒 糖尿病高血糖高渗综合征,定 义,糖尿病(diabetes mellitus),胰岛素分泌缺陷,胰岛素作用缺陷,慢性高血糖，代谢紊乱,异质性 多病因,病因,机制,特征,急、慢性并发症,糖尿病患者数量(百万),King H, Aubert RE, Herman WH. Diabetes Care: 21(9): 1414-1431, 1998,成年人群中(年龄20岁) 糖尿病患者数量,流行情况,中国 糖尿病患病人数全球第1位患病率 1980年0.67% 1
2、994年2.51% 1996年3.21% 2010年9.5% 现有糖尿病患者近亿人营养水平的快速提升与糖尿病高发糖尿病是终身性疾病糖尿病诊断标准的变化,概述 分型 病因与发病机制 临床表现 慢性并发症 实验室检查 诊断 治疗 糖尿病酮症酸中毒 糖尿病高血糖高渗综合征,以病因为依据的糖尿病分类法: 1999年，WHO提出的分类标准。,一、1型糖尿病由于细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏（1）自身免疫性（免疫介导糖尿病，急性型及缓发型）（2） 特发性糖尿病（原因未明确）,（1）自身免疫性（免疫介导糖尿病）标志：1）胰岛细胞抗体（ICA）；2）胰岛素自身抗体（IAA）；3）谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab
3、） 约有8590的病例在发现高血糖时，有一种或几种自身抗体阳性。（2） 特发性糖尿病（原因未明确）这一类患者很少，无明显免疫异常特征，见于亚非某些种族。与HLA无关联，但遗传性状强。,二、2型糖尿病 包括： 以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏 以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗， 为主要致病机制,三、其他特殊类型的糖尿病（一）胰岛细胞功能基因异常1.青年中的成年发病型糖尿病（MODY）：肝细胞核因子突变；葡萄糖激酶基因突变；胰岛素启动子突变等2. 线粒体DNA突变3.其他,（二）胰岛素作用基因异常1.A型胰岛素抵抗征2.妖精貌综合征3.Rabson-mendenhall综合征4. 脂肪萎缩性糖
4、尿病,（三）胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病1、胰腺炎2、胰腺创伤/胰腺切除术后3、胰腺肿瘤4、胰腺囊性纤维化5、血色病6、纤维钙化性胰腺病7、其他,（四）药物和化学制剂诱导的糖尿病1、Vacor（毒鼠剂） 2、喷他咪3、烟酸 4、糖皮质激素5、甲状腺激素 6、二氮嗪7、-受体激动剂 8、噻嗪类利尿剂9 苯妥英 10、-干扰素,(五) 内分泌疾病(六) 感染1、先天性风疹病毒感染2、巨细胞病毒感染3、其他（七）不常见型免疫介导性糖尿病1、“Stiff-man ”综合征（僵人综合征）2、抗胰岛素受体抗体阳性3、其他,（八）其他伴有糖尿病的遗传综合征,1、Down 综合征 2、Klinefelter
5、 综合征3、Turner 综合征 4、Wolfram 综合征5、Friedreich 共济失调 6、Huntington 舞蹈病7、Lawrence Moon Beidel综合征8、Myotonic dystrophy9、Porphyria10、Prader Willi综合征11、其他,四、妊娠糖尿病（GDM）怀孕前并无糖尿病病史，妊娠时发现或者发生的糖耐量异常。怀孕前已有糖尿病史者，称为糖尿病合并 妊娠。,糖尿病临床阶段,糖尿病分型(WHO1999),1. 1型糖尿病（胰岛细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏）A.免疫介导性 B.特发性 2. 2型糖尿病（以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足或以胰岛素分泌
6、不足为主伴胰岛素抵抗） 3. 其他特殊类型糖尿病A.细胞功能的遗传缺陷 B.胰岛素作用的遗传缺陷 C.胰腺外分泌病变 D.内分泌腺病E.药物或化学物诱导 F.感染G.免疫介导的罕见类型H.伴糖尿病的其他遗传综合征 4.妊娠糖尿病（GDM）,概述 分型 病因、发病机制与自然病史 临床表现 慢性并发症 实验室检查 诊断 治疗 糖尿病酮症酸中毒 糖尿病高血糖高渗综合征,病因 发病机制 自然病史,糖尿病的病因尚未完全阐明。,糖尿病,遗传 环境,环境因素,遗传因素,自身免疫,HLA基因-DR3和DR4第52位精氨酸 DQB1第57位非门冬氨酸,病毒感染（柯萨奇） 某些食物、化学制剂,胰岛B细胞免疫性损害
7、 GAD、ICA、IAA等（+）,1型糖尿病,胰岛B细胞进行性广泛破 坏达90%以上至完全丧失,1 型 糖 尿 病,1型糖尿病的发病机制,其发生发展可分为6个阶段： 第1期遗传易感性 第2期启动自身免疫反应 第3期免疫学异常该期循环中会出现一组自身抗体ICA:胰岛细胞自身抗体 IAA:胰岛素自身抗体GAD:谷氨酸脱羧酶抗体 第4期进行性细胞功能丧失 第5期临床糖尿病 第6期1型糖尿病发病后数年，糖尿病临床表现明显。,1型糖尿病发病机制（续）,与HLA（组织相容性抗原）有很强的关联 胰岛B细胞损害速度有很大差异 婴儿和儿童速度比较快 成人则速度较为缓慢：隐匿型成年人自身免疫型糖尿病（LADA：L
8、atent Autoimmune Diabetes in Adults） 多发于儿童及青少年 一般不肥胖，但也可有肥胖 酮症发生倾向,二、2型糖尿病 以不同程度的胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主要致病机制。,（1）更强的遗传易感性 影响细胞功能 （2）致病因素（环境因素）1）肥胖是2型糖尿病重要诱发因素之一；2）生活方式改变、感染、多饮、妊娠和分娩。,T2DM遗传及环境异质性的主要决定因素,胰岛素分泌缺陷,2型糖尿病,胰岛素作用缺陷,遗传 影响-细胞数量、发生 功能、免疫原性的基因及其它基因,遗传 肥胖基因, 胰岛素作用的基因及其它基因,环境 母亲及胎儿的因素, 胰腺炎, “毒素”及其它,环境
9、 多食、少运动、年龄、妊娠 母亲及胎儿的因素及其它,遗传,环境,2型糖尿病,2型糖尿病的发病机制,正 常,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,糖尿病相关基因,肥胖 饮食 活动,年龄(岁),20 30 40 50 60,胰岛素抵抗（IR） 机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。 根据作用水平：受体前抵抗、受体抵抗、受体后抵抗由于早期细胞代偿性分泌更多的胰岛素，而形成高胰岛素血症。,胰岛素作用的分子机制,（IRS-1）,胰岛素受体,胰岛素,胰岛素受体底物,P,P,P,P,信号传递蛋白,P,P,Rab,PI3K,MAP,Ras,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,INS基因11P,葡萄
10、糖 转运,蛋白合成,肝、肌 糖原合成,脂肪合成,基因表达 生长,IR基因19q,IRS基因2q,（IR）,（INS）,生化酶促蛋白,胰岛素抵抗,胰岛素受体后抵抗的机制： 脂质超载学说：游离脂肪酸异位沉积 炎症学说：炎性因子的作用,4:00,25,50,75,8:00,12:00,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml,Physiological Serum Insulin Secretion Profile,Time,8:00,第一时相胰岛素分泌是调控葡萄糖代谢的关键因素,抑制胰高糖素分泌 抑制内源性葡
11、萄糖生成 抑制脂肪分解 第一时相分泌的胰岛素更容易进入周围组织发挥更强的生物学效应 第一时相胰岛素分泌消失是IGT发生的关键因素,Postprandial Hyperglycemia Results From Loss of Early Insulin Release,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,0,120,240,360,60,0,60,120,180,240,300,Plasma insulin,Type 2 diabetes,Normal subjects,pmol/l,60,0,60,120,180,240,300,8,Endogen
12、ous glucose appearance,4,12,60,0,60,120,180,240,300,Minutes after glucose ingestion,5,10,15,20,Plasma glucose,mmol/l,60,0,60,120,180,240,300,Minutes after glucose ingestion,60,30,45,fmol/l,Plasma glucagon,mol/kg/min,2型糖尿病的发生机制与自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minne
13、sota.,2型糖尿病的病理生理,“细胞的衰竭”,胰岛素：葡萄糖比率,正常,2型糖尿病（空腹血糖mmol/L）,胰岛素缺乏,T2DM胰岛功能逐年减退,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,2型糖尿病胰岛素分泌缺陷,2型糖尿病胰岛素分泌缺陷,胰岛素(分泌)缺陷： 第一阶段：相对不足。 分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足。第一时相 反应减弱、消失；第二时相 分泌延缓 第二阶段：绝对不足。 分泌量低于正常，由部分代偿转为失代偿状态,2型糖尿病胰岛细胞功能异常,胰岛的4种细胞 细胞：胰岛素 细胞：胰高血糖素 D细胞：生长抑素 PP细胞：胰多肽,
