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1、,慢性乙肝抗病毒治疗相关问题 _ 中国乙肝防治指南更新版要点解读,吉林大学 中日联谊医院/第三医院 消化内科王江滨,HBeAg + (wild),HBeAg - / 抗-HBe +,ALT,HBV-DNA,正常或轻CHB,中重度CHB,中重度CHB,正常或轻度CHB,肝硬化,非活动性携带状态,HBeAg 慢乙肝,HBeAg + 慢乙肝,免疫耐受期,免疫清除期,非活动或 低 (非) 复制期,再活动期,肝硬化,107 cp/ml,104 cp/ml,103 cp/ml,非活动肝硬化,慢性HBV感染的自然史,慢性HBV携带者,免疫耐受状态患者的临床特点,48例保持免疫耐受期患者的肝组织纤维化分期,H
2、ui CK, et al. Hepatology, 2007,46:395-401,不同状态慢性HBV感染者的长期存活率,Fattovich et al. Gut 2008,0,80,60,40,20,0,5,10,15,20,25,低复制,反复活动的 HBeAg阴性慢性乙肝,持续HBeAg阳性 慢性乙肝,时间 (年),生存率 (%),100,疾病进展患者的比例,月,ITT 人群,(n=436),拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,抗病毒治疗与乙型肝炎肝硬化进展的关系,安慰剂,(n=215),
3、抗病毒治疗的一般适应症,（1）HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； （2）ALT 2ULN（若用干扰素，ALT应10ULN， 总胆红素应2ULN) （3）如ALT ULN - - 年龄 40 40 - 疾病进展证据 有抗病毒 需肝活检 需肝活检,抗病毒治疗的一般适应证,对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗,干扰素抗病毒治疗相关问题,普通IFN的抗病毒疗效,HBeAg阳性患者普通IFN治疗的HBeAg转换率、HBsAg消失率、肝硬 化及肝癌的发生率均优于未经IFN治疗者HBeAg阴性患者普通IFN治疗HBeAg阴性患者需至少1年
4、方见疗效,Peg IFN-的抗病毒疗效,HBeAg阳性患者治疗48周,停药随访24周HBeAg转换率32%，随访48周为43%。HBeAg阴性患者治疗48周,停药随访24周HBV DNA 2104拷贝ml为43%，HBsAg消失率为3%，随访3年增至8%。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程，如治疗 6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。,干扰素抗病毒疗效的阳性预测因素,(1) 治疗前ALT水平较高； (2) HBV DNA 2108 拷贝ml (3) 女性； (4) 病程短； (5) 非母婴传播； (6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻； (7) 对治疗的依从性好； (8)
5、无HCV、HDV或HIV合并感染； (9) HBV基因A型； (10) 治疗12周或24周时HBV DNA阴转。HBsAg和HBeAg定量检测水平对PegIFN的疗效有较好的预测价值,12,干扰素治疗的禁忌证,核苷(酸)类似物抗病毒治疗相关问题,3,9,12,15,18,21,24,27,30,（月）,6,基本疗程1年,评价疗效 （至完全应答）,巩固阶段,HBeAg阳性CHB,HBeAg阴性CHB,HBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月检查，以后每3月检查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段完全应答最
6、低疗程：HBeAg阳性CHB24月,HBeAg阴性CHB30月,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,巩固治疗时间与疾病复发的关系,70,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,5,HBeAg消失后巩固治疗 12个月,HBeAg消失后巩固治疗 12个月,累积复发率（%）,随访时间（年）,暴露于风险患者数, 12个月,4 log,4 log,HBeAg-阴性 (n=446),QL,3003 log,34 log,68,60,25,5,88,78,63,20,0,20,40,60,80,100,2 年 HBV DNA300 copies/mL（%）,乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗
7、推荐意见,代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBV DNA104 拷贝/ml，ALT正常或升高HBeAg(-)：HBV DNA103 拷贝/ml，ALT正常或升高 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA阳性，ALT正常或升高,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , January 2010 ,13-32,特殊人群的抗病毒治疗,1. 干扰素治疗无应答者的处理 2. 核苷（酸）类似物治疗无应答者的处理 3. 化疗和免疫抑制剂治疗者的处理 4. 乙型肝炎肝衰竭者的处理 5. 乙型肝炎相关性肝癌的处理 6. 肝移植患者的处理 7. 慢性乙肝儿童患者的处理, 对干扰素治
8、疗无应答者的处理,对经规范的普通IFN或PEG IFN治疗无应答者，若有治疗指征，可选用核苷类药物再治疗。,特殊人群的抗病毒治疗（一）, 对核苷类药物治疗无应答者的处理,对于核苷类药物规范治疗的原发性无应答者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度2 log10，应改变治疗方案而继续治疗。,特殊人群的抗病毒治疗（二）, 对接受化疗和免疫抑制剂治疗者的抗病毒原则,（1）对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗者，应常规筛查 HBsAg；若HBsAg阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗 前1周开始服用核苷(酸)类似物。 （2) 停用核苷类药物后病情可能复发，甚至恶化，应予以高
9、度重视。(3) 因干扰素具有骨髓抑制作用，应避免使用。(4) 对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞 毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV DNA和HBsAg，一旦阳转则应及时进行抗病毒治疗。,特殊人群的抗病毒治疗（三）, 急性乙型肝炎及HBV感染所致的肝衰竭,急性乙型肝炎 通常呈自限性，不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗。亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭 只要检出HBV DNA，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。,特殊人群的抗病毒治疗（四）, 乙型肝炎相关性肝癌,肝癌切除术时的HBV DNA
10、水平是预测复发的独立危险因素之一， 且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期。对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷类药物抗病毒治疗。,特殊人群的抗病毒治疗（五）, 对肝移植患者的处理,对拟行肝移植的HBV感染患者，如可检出HBV DNA，应于肝移植术前1-3个月起服用拉米夫定，每日 100 mg；术中无肝期给予HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG 。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的药物治疗。对复发低危者（移植前HBV DNA阴性，移植后2年未复发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防（II）,特殊人群的抗病毒治疗（六）, 慢性乙肝儿童的治疗,对12岁以上（
11、体重35kg）者，普通IFN- 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3-6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 ()。 在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定或阿德福韦酯治疗。,特殊人群的抗病毒治疗（七）,抗炎、抗氧化和保肝治疗,抗炎、保肝治疗是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。 对于ALT明显升高者或肝组织有明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不易同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起的不良反应。,抗纤维化治疗,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础！,核苷类药物长期治疗重度肝纤维化患者的 组织学疗效评价,Schi
12、ff ER. Clin Gastroenterol Hepatol.2011;9:274276.,80%的患者Knodell炎症坏死评分为0-3分；平均下降7.6分,所有10人均呈现1分的Ishak纤维化评分改善，平均下降2.2分,Week 288,Week 288,基线,1年后,3年后,核苷类药物长期治疗肝硬化患者的 组织学应答状况,Imazeki F, et al. Hepatol Int 2009;3:126(Abstract PE161), and poster presentation at APASL 2009.,结 论,长期抗病毒治疗可使已经发生纤维化的肝组织学改善甚至逆转，有助于实现慢性乙肝的治疗目标：“延缓疾病进展，减少失代偿和肝癌的发生，延长生存期和提高患者的生活质量”。,谢谢！,
