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1、心血管药物 Cardiovascular drugs,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents 第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs 第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs 第五节 降血酯药 Antilipidemic drugs抗高脂蛋白血症药 Antihyperlipoproteinemic drugs,强心药 Cardiotonic agents 正性肌力药 Inotropic agents,I. 强心苷类 Card
2、iac glycosidesII. 非苷类强心药,I. 强心苷类 Cardiac glycosides,临床常用强心苷类 结构特征及构效关系 作用机制 代表药物,1. 临床常用强心苷类1,洋地黄毒苷 Digitoxin,地高辛 Digoxin,1. 临床常用强心苷类2,毛花苷C Lanatoside C,毒毛花苷K Strophanthin K,常见糖苷基,2. 结构特征及构效关系2,3) 配糖基部分 甾核立体构象：顺反顺,2. 结构特征及构效关系3, 17位：,-不饱和内酯环,卡烯内酯 Cardenolide 蟾二烯羟酸内酯 Bufadienolide,2. 结构特征及构效关系4,17位：,
3、-不饱和内酯环 内酯环变为17位，则活性降低 双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性,2. 结构特征及构效关系5,羟基取代 通常3位有OH，与糖苷基连接，转为构型则失活,2. 结构特征及构效关系5,羟基取代 通常14位有OH，若脱水成双键（8,14 or14,15）则失活。C14应保持sp3杂化 在甾核的其它位置上引入OH,2. 结构特征及构效关系6,角甲基 通常10，13有两个甲基，称19-CH3和18-CH3 19-CH3氧化为19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化为19-COOH，则活性大大降低 19-CH3脱除，活性大大降低,2. 结构特征
4、及构效关系7, 引入双键 5,6 和16,17 保留作用 8,9 丧失强心作用,3. 强心苷类作用机制,抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATPase，使细胞内Na+增多，K+减少，并进一步导致细胞内Ca2+增加，使心肌收缩加强。 强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。,4. 强心苷类代表药物,地高辛 Digoxin,II. 非苷类强心药,磷酸二酯酶抑制剂 PDEI Phosphodiesterase inhibitors 1受体激动剂 1-Adrenoceptor agonists 钙敏化药 Calcium sensitizers,1. 磷酸二酯酶抑制剂类强心药1,氨力农 Amrin
5、one 米力农 Milrinone,依洛昔酮 Enoximone 匹洛昔酮 Piroximone,1. 磷酸二酯酶抑制剂类强心药2,贝马力农 Bemarinone,维司力农 Vesnarinone,2. 1受体激动剂类强心药1,多巴胺 Dopamine,多巴酚丁胺 Dobutamine,口服无效,2. 1受体激动剂类强心药2,异波帕胺 Ibopamine,地诺帕明 Denopamine,口服有效,2. 1受体激动剂类强心药3,扎莫特罗 Xamoterol,普瑞特罗 Prenalterol,双重作用,选择性1受体激动剂,3. 钙敏化剂类强心药,心血管药物 Cardiovascular drugs
6、,第一节 强心药 Cardiotonic agents 第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs 第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs 第五节 降血酯药 Antilipidemic drugs,抗心绞痛药 Antianginal drugs,硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites 钙拮抗剂 Calcium antagonists -受体阻断剂 -Blockers（见抗肾上腺素药物）,I. 硝酸酯及亚硝酸酯类 Nitrates and nitrites,发展 作用比较
7、 作用机制 代表药物,1. 硝酸酯及亚硝酸酯类的发展1,1. 硝酸酯及亚硝酸酯类的发展2,1. 硝酸酯及亚硝酸酯类的发展3,2. 硝酸酯及亚硝酸酯类作用比较,3. NO舒张血管作用过程,血管内皮细胞,合成并释放,血管内皮舒张因子NO（EDRF）,弥散,血管平滑肌细胞NO,激活,鸟苷酸环化酶,血管平滑肌松弛,肌球蛋白去磷酸化,蛋白激酶,cGMP,GMP,激活,3. 硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制,硝酸酯类,硝酸酯受体 （SH）,（血管内皮细胞和血管平滑肌细胞）,NO SNO,血管平滑肌松弛,硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。 给予硫醇保护剂可克服耐受性， 如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH
8、,4. 硝酸酯及亚硝酸酯类代表药物,硝酸异山梨酯 Isosorbide dinitrate1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrate 爆炸性 水解性 常温干燥稳定，遇酸、碱、热易水解,II. 钙拮抗剂 Calcium antagonists,作用与临床应用结构类型,1. 钙拮抗剂的作用与临床应用,抗心绞痛 抗心率失常 抗高血压 其它作用,2. 钙拮抗剂的结构类型,二氢吡啶类 Dihydropyridines, DHP 芳烷基胺类 Aralkylamines 苯并硫氮杂卓类 Benzothiazepines 二苯基哌嗪类 Diphenylpiperazi
9、nes 其它类,二氢吡啶类钙拮抗剂1,二氢吡啶类钙拮抗剂2,二氢吡啶类钙拮抗剂3,二氢吡啶类的构效关系1,1,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。 二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。 2,6位取代基应为低级烷烃。 3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。,二氢吡啶类的构效关系2,4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。 S构型体活性较强。 苯环平面与二氢吡啶环平面的扭角越小，活性越强。,硝苯地平 Nifedipine,1,4-Di
10、hydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ester 临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛，抗高血压，但不用于抗心律失常。,芳烷基胺类钙拮抗剂1,芳烷基胺类钙拮抗剂2,维拉帕米 Verapamil,5-(3,4-Dimethoxyphenethyl)methylamino-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitrile抗室上性心动过速等，抗心绞痛,苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂,抗各型心绞痛，首过效应明显,地尔硫卓的体内代谢,脱O甲基,脱乙酰基,脱
11、N甲基,二苯基哌嗪类钙拮抗剂,X=H，桂利嗪 Cinnarizine X=F，氟桂利嗪 Flunarizine,利多氟嗪 Lidoflazine,其它类钙拮抗剂1,其它类钙拮抗剂2,心血管药物 Cardiovascular drugs,第一节 强心药 Cardiotonic agents 第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs 第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs 第五节 降血酯药 Antilipidemic drugs,抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs,作用 分类
12、 发展 构效关系,1. 心肌细胞膜电位与离子转运,零电位,阈电位,静息电位,动作电位,细胞膜,2. 抗心率失常药的分类1,传统分类 I类：钠通道阻滞剂，IA，IB，IC II类：-受体拮抗剂 III类：延长动作电位时程药物 IV类：钙拮抗剂,2. 抗心率失常药的分类2,按作用机制分类 离子通道阻断剂 钠通道阻断剂 钾通道阻断剂 钙拮抗剂 -受体拮抗剂,3. 钠通道阻断剂：IA类膜稳定剂1,Quinidine的体内代谢,3. 钠通道阻断剂：IA类2,3. 钠通道阻断剂：IA类3,3. 钠通道阻断剂：IA类4,3. 钠通道阻断剂：IB类提高颤动阈值1,神经细胞膜稳定作用,3. 钠通道阻断剂：IB类
13、2,IB 、IC类抗心律失常作用，扩张冠脉，解痉,3. 钠通道阻断剂：IC类减慢传导1,3. 钠通道阻断剂：IC类2,3. 钠通道阻断剂：IC类3,4. 钾通道阻断剂1,4. 钾通道阻断剂2,4. 钾通道阻断剂3,选择性作用于心肌钾离子通道，致心律失常副作用较小,5. 离子通道阻断剂类抗心率失常药的构效关系,芳香环或环系，插入膜磷酯的烷基链中。芳环上可带有不同取代基，脂溶性越大，活性越强 氨基（阳离子）与膜多肽的阴离子基结合。氮上取代基可相同，可不同 X、Y为可形成氢键的极性取代基，与膜磷酯的极性端形成氢键 立体化学对活性的影响，要具体分析,心血管药物 Cardiovascular drugs
14、,第一节 强心药 Cardiotonic agents 第二节 抗心绞痛药 Antianginal drugs 第三节 抗心率失常药 Antiarrhythmic drugs 第四节 抗高血压药 Antihypertensive drugs 第五节 降血酯药 Antilipidemic drugs,抗高血压药物的作用部位和机理,紧张,脑,神经节,肾脏,心输出量增加,血流量增加,血管收缩,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,醛固酮,增大血容积,高血压,外周阻力增加,抗高血压药 Antihypertensive drugs,作用于自主神经系统的药物 影响RAS系统的药物 作用于离子通道的药物 利尿
15、药及其它药物,I. 作用于自主神经系统的抗高血压药,作用于神经末梢的药物 作用于中枢神经系统的药物 作用于毛细小动脉的药物 神经节阻断药 肾上腺素能受体拮抗剂,1. 作用于神经末梢的抗高血压药-1,阻止囊泡再摄取,1. 作用于神经末梢的抗高血压药-2,胍乙啶Guanethidine,胍那佐啶 Guanazodine,进入囊泡置换去甲肾上腺素,利舍平 Reserpine,结构特点：六个不对称碳原子，整个分子呈左旋性15、16、20位的H都是顺式，为型17位的OCH3为型16、18位的取代基是顺式，为型3-H差向异构后失效,利舍平 Reserpine,具有弱碱性，pKb=6.6，溶于醋酸 易氧化变质，先生成3,4-二去氢利舍平（黄绿色荧光），再生成3,4,5,6-四去氢利舍平（蓝色荧光），进一步氧化则生成黄褐色的聚合物。宜避光避热保存 具酯类结构，酸碱可促其水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，仍有活性 具吲哚生物碱的呈色反应 对轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用,2. 作用于中枢神经系统的抗高血压药-1,中枢受体激动剂 因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存 在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物 与水合茚三酮反应，显蓝紫色 属中强度降压药,
