药物制剂新技术1分析课件

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1、第十九章 药物制剂新技术与新剂型,药物剂型变革,第一代：是简单加工供口服与外用的膏丹丸散剂型 第二代: 片剂、胶囊与气雾剂、注射剂 、透皮制剂： 药效监测 第三代：缓、控释制剂：血药浓度检测 第四代：靶向制剂：靶向做为检测指标 第五代：反映时辰生物技术与生理节律同步的脉冲给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药物量的自调试给药系统。,概 述,粉碎技术,提取浓缩技术,分离精制技术,干燥技术,制剂新技术,造粒技术,乳化技术,包衣技术,包合技术,固体分散技术,微囊化技术,制剂新技术, ,第一节 环糊精包合技术,一、含义,包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的孔穴结构内，形成包合物(inclusio

2、n compound)的技术。主分子(也称包合材料)具有较大的孔穴结构，足以将客分子容纳在内。,淀粉经“环糊精葡萄糖转位酶”环状低聚多糖 （6个葡萄糖分子）、 （7个葡萄糖分子）、 （8个葡萄糖分子）、三种 - CD 是已知效果最好的包合材料之一, 在三种类型中应用最为广泛, 已得到美国FDA的认可。,二、包合材料环糊精 (cyclodextrin, CD),孔隙径为 0.70.8nm,1. 结构,分子胶囊立体图,空筒口呈亲水性,空筒内呈疏水性,2. 性质,非还原性的白色结晶粉末，对酸不稳定，对碱、热和机械作用较稳定。 在水溶液和醇水溶液中能很好地结晶，能与多种无机、有机化合物形成结晶性包合物

3、。下表是 - CD 在不同温度的水中的溶解度环糊精为碳水化合物，能被人体吸收、利用，进入机体后断链开环，形成直链低聚糖，参予代谢，无积蓄作用，无毒。,三、-环糊精包合的作用,1、增加药物的稳定性：防止其氧化、水解，减少挥发 2、增加药物的溶解度：鱼腥草素可增大 11.4倍 3、液体药物粉末化 4、减少刺激性，降低毒副作用，掩盖不适气味 5、调节释药速度 6、提高药物的生物利用度,四、-环糊精包合物的制备,饱和水溶液法 研磨法 超声波法 冷冻干燥法 喷雾干燥法,饱和水溶液法,可溶性药物 水难溶性药物 水难溶性液体,包合物为固体 包合物为水溶性,饱和水溶液法,包合过程中影响包合率的主要因素包括投料

4、比、包合温度、包合时间、搅拌方式等。 客分子为油，投料比一般认为油：-CD=1：310时包合效果比较理想。 包合时混合时间30min以上。 包合温度一般定在30-60较适宜。,饱和水溶液法,例：冰片-环糊精包合物,冰片0.66g+乙醇20mL,-环糊精4g+水100mL,55,滴加,搅拌,30min,冷藏 洗涤 干燥,成 品,研磨法,研磨法,实验室操作： 设备：研钵 影响因素： -环糊精倍量（倍） 溶剂倍量（环糊精倍量） 研磨时间（min） 常用比例：挥发油:-环糊精:水=1:4:8，研磨60min。,研磨法,大生产： 设备：胶体磨,冷冻干燥法包合物外形疏松，溶解性能好，一般常用于制备粉针剂。

5、,冷 冻,混合,喷雾干燥法干燥温度高、受热时间短、产率高。,超声波法操作简单、快捷,混合,超声波,冷藏、干燥,五、-环糊精包合物的质量评定 包合物表征手段,X射线衍射法 原理：晶体物质在相同角度处有不同晶面间距，从而在用X射线衍射时显示不同的衍射峰 例:灯盏花素-环糊精包合物的制备工艺研究 仪器：D/max-rC型阳极转靶X射线衍射仪,热分析法 差示热分析法（DTA）Differential Thermal Analysis 在程序控温条件下，测量物质与参比物的温度差与温度的关系的方法。 参比物：热中性体，基准物。在测量温度范围内不发生任何热效应的物质。1450以上煅烧23小时的氧化铝粉。 差

6、热曲线：纵轴表示温度差（T），横轴表示温度（T）或时间（t）。,热分析法 差示扫描量热法（DSC）differential scarnning calorimetry,DSC 在程序控温条件下，测量输入到物质与参比物的功率差与温度的关系的方法。 差示扫描量热曲线：纵轴热流率（dH/dt），横轴温度（T）或时间（t）。 DSC主要用于定量测量各种热力学、动力学参数（热焓、比热、熵）。,薄层扫描法 观察色谱展开后有无斑点、斑点数和Rf值来检验是否形成了包合物。,复方灵芝颗粒中白术挥发油-环糊精包合物的制备与表征,1.白术油 2.白术油-CD包合物提取液 3.白术油-CD包合物乙醚洗脱液,显微镜法尼

7、群地平-环糊精包合物的制备与分析,荧光光谱法 比较药物与包合物的荧光光谱曲线与吸收峰的位置、高度，判别是否形成了包合物吡罗昔康与-环糊精的包合作用研究,PX水溶液本身能够发荧光,激发波长327 nm,发射波长460nm。分别加入-CD、HP-CD、SBE-CD水溶液时,PX的荧光出现不同程度的增强,且荧光发射波长有不同程度的紫移或红移。加入-CD、HP-CD、SBE-CD后荧光发射波长依次变为440 nm、443 nm和467nm,说明PX与CD形成了包合物, 其中以SBE-CD对荧光的增强最为明显。,包封率收得率,第二节 微型包囊技术,一、微型包囊的含义、特点与应用,微型包囊，系指利用高分子

8、材料（囊材coating material）将固体或液体药物（囊心物core material）包裹而成的直径15000的微小胶囊，也称微囊（microcapsules）。 制备微型包囊的过程称为微型包囊术(microencapsulation)，简称微囊化技术(microcapsulation)。,特点及应用,掩盖药物不良嗅味：大蒜精油 提高药物稳定性：维生素、挥发油等. 降低在胃肠道中的刺激性 可使液体药物制成固体制剂 可缓释或控释药物 可制成缓释或者控释药物 减少复方配伍禁忌(分别包囊) 缺点：操作方法不连续，不利于联动化生产。包封率不稳定，废品不易及时回收。,二、囊心物与包囊材料,囊心

9、物 药物（固体、液体；水溶性和水不溶性） 附加剂： 包囊材料 天然的高分子材料：最常用，性质稳定，无毒，成膜性好 明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等。 半合成的高分予材料：毒性小，黏度大，成盐后溶解度增加。易水解，不宜高温处理。 羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)等。 合成高分子材料：成膜性和化学稳定性好 聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯等。,囊材一般要求,性质稳定； 有适宜的释药速率； 无毒、无刺激性； 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定； 有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物； 具有符合要求的黏度、

10、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等特性。,明胶,用做囊材的浓度为2%10%,三、微型胶囊的制备方法,物理化学法(相分离法)：凝聚法(单凝聚法、复凝聚法)、溶剂-非溶剂法(solven-nonsolvent)、改变温度法、液中干燥法(in-liquid drying) 化学法：界面缩聚法、辐射化学法 物理机械法：喷雾干燥法(spray drying)、喷雾冷凝法、空气悬浮法。,(一）物理化学法 在液相中凝聚成囊。即在囊心物和囊材的混合物中，采用适当的手段使囊材的溶解度降低而凝聚在囊心物的周围，形成一个新相，达到相的分离。粒径2250m。,相分离 凝聚法,介质为水，适用于水不溶性固体或液体药物微囊化

11、。 有单凝聚法与复凝聚法之分。 影响高分子囊材胶凝的主要因素是浓度、温度和电解质。 浓度增加促进胶凝 温度升高不利于胶凝 浓度越高可凝胶的温度上限越高,1. 单凝聚法 simple coacervation,单凝聚法系将药物分散于囊材的水溶液中，以电解质或强亲水性非电解质为凝聚剂，使囊材凝聚包封于药物表面而形成微囊。 常用的囊材为：明胶、CAP、MC、PVA等。 所用的凝聚剂，强亲水性非电解质如乙醇，丙酮等；强亲水性电解质如Na2SO4、（NH4）2SO4等。,基本原理,凝聚剂,固体(或液体)药物 (囊心物),3%5%明胶溶液(囊材),混悬液(或乳浊液),10%醋酸溶液调pH3.53.8,60

12、%硫酸钠溶液,50,凝聚囊,稀释液,沉降囊,37%甲醛溶液,20%氢氧化钠调 pH89,15以下,固化囊,水洗至无甲醛,微囊,制剂,单凝聚法工艺流程（以明胶为囊材）,硫酸钠溶液，浓度为成囊体系中硫酸钠的百分浓度再加1.5%，用量为成囊体系的3倍多，液温为15,凝聚囊的固化,凝聚囊的固化视囊材性质而定。以CAP为囊材:强酸性介质中进行固化。以明胶为囊材:可加入甲醛进行胺缩醛反应，使明胶分子互相交联而固化。其他固化剂：戊二醛,不同囊形,影响成囊的因素,凝聚剂的种类和PH值：电解质凝聚剂强弱次序为枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物。 药物吸附明胶的量：药物吸附带正电荷的明胶使其电势增大到一定

13、程度才能包裹成囊。 增塑剂的影响：为使微囊具有良好的可塑性，不粘连、分散性好，常加入增塑剂。如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等。,复凝聚法complex coacervation,复凝聚法系指利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。 复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。,复凝聚法成囊的机理,例如明胶-阿拉伯胶作囊材为例： 阿拉伯胶在水溶液中有-COO-，仅具负电荷。 明胶是在等电点以下时带正电荷。明胶与阿拉伯胶溶液混合后，调pH44.5，明胶正电

14、荷达最高量，与带负电荷的阿拉伯胶结合成为不溶性复合物，凝聚成微囊。,复凝聚法示意,其他囊材,桃胶、果胶、海藻酸盐、CAP和CMC等多聚糖化合物同阿拉伯胶一样都含有-C00-、-COOH,是带有负电荷的高分子材料，均能分别与明胶复凝聚，故在复凝聚法制备微囊时也可用作复合囊材。,复凝聚法工艺流程,固体(或液体)药物 (囊心物),2.5%5%明胶溶液 2.5%5%阿拉伯胶溶液(囊材),混悬液(或乳浊液),5%醋酸溶液,50-55 ,凝聚囊,稀释液（3040的水， 用量为成囊体系13倍),沉降囊,37%甲醛溶液,20%氢氧化钠调pH89,10以下,固化囊,水洗至无甲醛,微囊,制剂,凝聚条件,3. 溶剂

15、-非溶剂法,即在某种囊材的溶液中，加入一种对该囊材不可溶的液体（非溶剂），引起相分离而将药物包成微囊。 本法所用囊心物可以是水溶性、亲水性的固体或液体药物，但必须对溶剂与非溶剂均不溶解，也不起反应。,例：维生素C微囊,乙基纤维素20g溶于二甲苯400ml和乙醇80ml的混合溶剂中， 将维生素C细粉5g混悬于溶剂中，搅拌， 缓缓滴入正己烷，至沉淀完全为止（约50ml），硬化，干燥，即得,4. 复乳包囊法,是一种水溶液的液滴分散于有机相溶液中，形成乳剂（W/O型），此乳剂再与水相制成复乳（W/O/W型），此乳滴中的有机溶剂经常压（或减压）加热或透析除去，而得到自由流动的干燥粉末状的微囊。这种微囊属

16、三层微囊用以控制药物的释放速度。,复乳包囊法示意图,乙基纤维素 阿拉伯胶 水 乙酸乙酯,W/O乳滴,W/O/W乳滴,三层微囊,（二）化学法 界面缩聚法 辐射化学法 （三）物理机械法 喷雾干燥法 喷雾冷凝法 空气悬浮法,四、微囊的质量评定,1、微囊的囊形与大小微囊的大小 带目镜测微仪的光学显微镜微囊的大小与粒度分布 库尔特计数器 2、微囊中药物的溶出速度测定 3、微囊的药物含量测定溶剂提取法：使主药最大限度溶出而不溶解囊材,微囊中药物的释放,微囊中药物的释放,复习思考题,中药制剂关键技术有哪些？其进展情况如何？ 微囊化技术、包合技术、固体分散技术分别适于哪些类型的药物？如何应用于中药制剂中？ 上述三种制剂的制备方法有什么异同？,