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1、第十二章 抗微生物药物,Antimicrobial agents,抗微生物药概论,化学治疗学（Chemotherapy简称化疗）：细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致 疾病的药物治疗统称化学治疗学。 抗菌药物（Antimicrobial agents）：能抑制或杀灭病原菌，用于防治细菌感染 性疾病的药物。,抗菌药物分类(antibacterial agents),抗生素(antibiotics):由微生物在生长繁殖过程中为了生存竞争，产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。如: 青霉素G、红霉素 半合成抗生素(semisynthetic antibiotics)：以微生物生物合成为基础，对其结构改
2、造获得的新的化合物。如：氨苄西林、强力霉素 化学合成抗菌药(antibacterial drug)：完全由人工合成，如：磺胺类药物、喹诺酮类药物,抗微生物药概论,“化疗三角”：使用化疗药防止畜禽疾病的过程中，化疗药物、机体和病原体三者之间存在复杂的相互作用关系。,抗微生物药概论,抗微生物药概论,抗菌作用（Antibacterial action） 抗菌谱（Antibacterical spectrum）：抑制或杀灭微生物的范围。 窄谱(narrow spectrum)：抗菌谱窄，如青霉素、链霉素等。 广谱(broad spectrum)： 抗菌谱广，如四环素类、氯霉素类。,抗微生物药概论,抗菌
3、活性:药物抑制或杀灭微生物的能力。 测定方法： 体外：MIC能抑制培养基内细菌的最低浓度 MBC能杀灭培养基内细菌的最低浓度 体内：化学实验性治疗,二倍稀释法测定MIC,肉汤对照,细菌对照,肉汤对照,MBC的测定,微量肉汤稀释法,纸片扩散法,纸片扩散法结果,体内治疗试验,制备细菌肉汤 细菌接种动物，制备感染模型 分组：药物治疗组（高、中及低剂量组）阴性对照组（生理盐水组）阳性对照组（疗效好的药物组） 统计分析： 使用生物学统计方法进行各实验组结果的差异性分析,抗微生物药概论,抑菌药（bacteriostatic drugs）：有抑制微生物的生长繁殖，无杀灭作用的药物，如四环素、红霉素等； 杀菌
4、药 (bactericidal drugs):能杀灭微生物的药物，如青霉素类、头孢菌素类及氨基甙类和氟喹诺酮类等。药物的抑菌与杀菌还和药物的浓度及作用时间等因素有关。,抗微生物药概论,抗菌药后效应（Postantibiotic effect，PAE）当抗菌药物与细菌接触一短暂时间之后，即药物浓度逐渐降低，低于最小抑菌浓度或药物全部排除以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，这种现象称之为抗菌药后效应。PAE时间长短反应了药物对其靶位的亲和力和占据程度的大小，并与药物浓度及接触时间长短有关。,抗微生物药概论,化疗指数（Chemotherapeutic index）： 是评价化疗药的安全度及治疗
5、价值的标准。化疗指数LD50 /ED50 ，或LD5/ED95 一般规律：化疗指数越大，疗效越高、 毒性越低。 例外：青霉素对动物几无毒性，但极个别 可发生过敏性休克。,抗微生物药概论,抗菌作用机制（ Mechanism of antibacterial agents ）,抑制细菌细胞壁的合成内酰胺类与胞内膜上的PBPs结合，从而抑制其活性，造成细胞壁肽聚糖（粘肽）的交叉连结受阻细胞壁缺损水分内渗细菌膨胀变形细菌破裂、溶解。,抗菌作用机制（ Mechanism of antibacterial agents ）,抗菌作用机制（ Mechanism of antibacterial agents
6、 ）,影响胞浆膜通透性 多肽类含有游离氨基与细胞膜内磷酯结合细胞膜通透性细胞内重要物质外漏细菌死亡 制霉素、二性霉素 B与真菌细胞膜麦角固醇结合形成孔道细胞内重要物质外漏真菌死亡,抗菌作用机制,70SrRNA,50S： 23S、5SrRNA和34种蛋白质,30S：16SrRNA和21种蛋白质,抗菌作用机制（ Mechanism of antibacterial agents ）,抗菌作用机制（ Mechanism of antibacterial agents ）,抑制蛋白质合成 氨基甙类： 1抑制了核糖体70S始动复合物的形成 2与核糖体30S的P10蛋白结合翻 译错误 3阻止释放因子与核糖
7、体结合，抑制了肽链的释放,抗菌作用机制（ Mechanism of antibacterial agents ）,大环内酯类：与敏感细菌核糖体的50S亚基结合，主要抑制了移位酶的活性，抑制肽酰基tRNA由A位移向P位，阻碍肽链延长，发挥抑菌或杀菌作用 四环素类：与敏感细菌核糖体30S亚基A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA在该位上的联结，从而抑制了肽链的延长和蛋白质的合成 氯霉素类、林可胺类：与核糖体的50S亚基的A位结合，抑制肽酰基转移酶，干扰新的氨基酸结合到新的肽链上，使肽链不能延长，抑制蛋白质的合成,抗菌作用机制（ Mechanism of antibacterial agents ）,影
8、响核酸代谢： 利福平：抑制依赖于DNA的RNA多聚酶，从而抑制的mRNA合成 氟喹诺酮类：抑制DNA回旋酶抑制DNA复制,抗菌作用机制（ Mechanism of antibacterial agents ）,抗叶酸代谢：磺胺类抑制二氢叶酸合成酶， TMP（甲氧苄啶）抑制二氢叶酸还原酶，从而抑制DNA、RNA的合成,抗菌作用机制,抗微生物药概论,耐药性（Resistence）：细菌对药物敏感度降低或消失，导致该药的疗效降低或消失。金黄色葡萄球菌对青霉素的耐药性高达90；大肠杆菌对氟喹诺酮类耐药率超过70 多重耐药性（multidrug resistance,MDR）:细菌同时对多种作用机制不同
9、药物具有耐药性 交叉耐药性（cross resistance）：细菌对某种药物产生耐药后对其他作用机制相似的药物也耐药。部分交叉耐药及完全交叉耐药,耐药机制（Resistant mechanism）,产生灭活酶 改变靶位结构 降低药物在菌体内的聚集 增加代谢拮抗物,产生灭活酶,（1）水解酶： -内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的 内酰胺环； （2）钝化酶：在乙酰转移酶、磷酸转移酶或腺苷化酶作用下，催化某些基团（乙酰基、磷酸基或腺苷）结合到抗生素的OH、NH2 上 ，使之失去抗菌活性，如G杆菌对氨基甙类耐药。,改变靶位结构,1药物与靶位亲和力：如内酰胺类与PBPS结合 2靶位结构改变,降低药物在菌体
10、内的聚集,降低外膜通透性细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道的通透性耐药 （1）细菌孔道蛋白质组成、数目及功能改变：如G 杆菌对氨基甙类耐药 （2）产生新的蛋白质堵塞孔道：如细菌对四环素耐药,降低药物在菌体内的聚集,通过主动泵出系统清除药物 大肠杆菌、金葡菌、表葡菌、铜绿假单孢菌、空肠弯曲菌等可产生膜泵，将四环素、 氟喹诺酮类、氯霉素、 -内酰胺类等主动泵 出膜外而产生耐药,降低药物在菌体内的聚集,细菌生物被膜（biofilm）的形成使抗菌药物无法进入胞内 被膜（biofilm）：细菌自身产生的外部多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等包裹菌细胞的结构。是细菌具有保护性生长模式。,增加代谢拮抗物,
11、对磺胺类耐药的细菌产生大量的PABA,耐药机制（Resistant mechanism）,细菌耐药性的遗传学基础,固有耐药性（intrinsic resistance）：是由细菌染色体基因决定，代代相传的耐药性。如肠杆菌对青霉素的耐药，铜绿假单胞菌对氨苄西林的天然耐药 获得性耐药性（acquired resistance）：是指在接触抗菌药物后，细菌改变代谢途径，使自身对药物具有不被杀灭的抵抗力。获得性耐药性可由染色体基因突变介导，也可由质粒、噬菌体或其他遗传片段所携带的外来DNA片段,固有耐药的遗传机制,染色体带有编码耐药性的基因，种属特异性决定如青霉素酶基因、氨基糖甙类乙酰转移酶基因等 某
12、些细菌特有的细胞壁有效屏障 某些细菌外膜上的孔蛋白通透性极低,获得性耐药的遗传机制,1. 染色体基因突变：产生对单种药物的耐药性，突变是自发的、随机的，一般自发突变率为10-1010-7,2. 耐药基因转移：耐药基因在细菌间扩散供体菌 受体菌,耐药基因,耐药基因可移动元件,质粒 转座子 整合子 其他,耐药质粒的结构,R质粒分为： 非结合性质粒:通过转化或噬菌体转导方式进入受体菌。结合性质粒：由耐药传递因子（RTF）和耐药决定因子（r决定因子）组成。RTF实质是F因子，编码性纤毛和结合转移因子；r因子可表达耐药性的基因。,转座子结构示意图,整合子基因盒系统（ integron -gene cas
13、settes system ）,整合子（integron，In） 具有位点特异性重组功能的一种基因片段，能识别并捕获移动性基因盒，基因盒常携带耐药基因，可存在于质粒、转座子或染色体上,整合子-基因盒结构图,基因盒被整合子捕获,垂直传递(vertical pass) 水平转移：转化(transformation)：转导(transduction)：结合(conjugation) ：易位（Translation）：,细菌耐药性转移的方式（ Ways of Resistance Transforming ）,细菌耐药性转移的方式（ Ways of Resistance Transforming ）,
14、结合(conjugation) ：仅出现在G-菌，尤其肠道细菌间的转化，通过性纤毛传递耐药基因； 转化(transformation)：耐药菌溶解释出DNA，进入敏感菌，耐药DNA与敏感菌DNA重组实现耐药性的传播； 转导(transduction)：噬菌体进入耐药菌内，与耐药DNA结合，细菌破裂释出噬菌体，带有耐药基因的噬菌体进入敏感菌，耐药基因与敏感菌DNA整合而实现耐药性的传递。 转座（Translation）：耐药基因可从质粒到质粒、或质粒到染色体。,耐药基因的转移机制,第一节 抗生素（Antibiotics）,抗生素（Antibiotics）：细菌、真菌和放线菌等微生物的代谢产物，能
15、杀灭或抑制病原微生物。抗生素主要从微生物的培养液中提取。 抗生素效价： 青霉素钠：1mg=1667IU 青霉素钾：1mg=1559IU 多粘菌素：1mg=10000IU 制霉素： 1mg=3700IU 其它抗生素：1mg=1000IU,抗生素分类,-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类及非典型- 内酰胺类； 氨基糖甙类：链霉素、卡那霉素、庆大霉素； 四环素类：土霉素、四环素、强力霉素； 大环内酯类：红霉素、泰乐菌素、替米考星； 氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考； 林可霉素类：林可霉素、克林霉素； 多肽类：杆菌肽、粘菌素； 多烯类：制霉菌素、两性霉素； 含磷多糖类：黄霉素、喹北霉素。,抗生素分类,
16、-内酰胺类（ - Lactam antibiotics）,-内酰胺类（ - Lactam antibiotics）：化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生素。包括青霉素类和头孢类。 青霉素类（Penicillins）,酰胺酶作用点,青霉素酶（ -内酰胺酶）作用点,6-氨基青酶烷酸,-内酰胺类（ - Lactam antibiotics）,G+细胞壁主要由粘肽组成（4050）。 G-细胞壁含粘肽很少（10），主要由脂多糖蛋白组成。,膜磷壁酸,膜磷壁酸,壁磷壁酸,G+细胞壁,内酰胺类作用点,外膜有亲脂和亲水性，构成一个限制抗菌药进入的屏障,G-细胞壁,外膜,氨基糖苷类进入通道,青霉素类与丙A-丙A结构相似，转肽E与青霉素结合，使肽-多糖不能交联。,
