肝炎病毒

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1、第十九章 肝 炎 病 毒,肝炎病毒的分类和传播途径* 甲型肝炎病毒（HAV）：消化道传播 * 乙型肝炎病毒（HBV）：血源传播 * 丙型肝炎病毒（HCV）：血源传播 * 丁型肝炎病毒（HDV）：血源传播，为缺陷病毒，须以HBV为辅助病毒。 * 戊型肝炎病毒（HEV）：消化道传播,* 己型肝炎病毒 (HFV) : 消化道传播 * 庚型肝炎病毒 (HGV) : 血源传播 * TT型肝炎病毒 (TTV) : 血源传播以上这三类目前尚不成熟,Family,genus,virion,envelope,genome,stability,prevalence,Fulminant,一、生物学特性1、形态与结构

2、：球形，直径27-32nm，无包膜，单股正链 RNA（7500NT），20面体对称结构。只有一个血清型，原归肠道病毒72型。,第一节 甲型肝炎病毒(HAV),Distribution of HAV mainly in developing countries,1973年Feinstone发现于急性病人粪便,Structure of HAV,2、病毒感染模型与培养黑猩猩、绒猴、红面猴等对HAV易感。可在非洲绿猴 肾细胞（Vero细胞）、非洲绿猴肝细胞（Peo细胞）、人胚 肾细胞内生长缓慢，但不引起CPE。3、抵抗力：比肠道病毒耐热，对氯化物的抵抗力强。100oC、5min， 2%过氧乙酸，0.3

3、5%甲醛等均可消除其传染性。,二、致病性与免疫性1、传染源：病人，尤其是无黄疸型肝炎患者。潜伏 期平均30天（15-45天），在潜伏期末、临床症状出现前，大量病毒从感染者粪便排出，并持续34周。2、传播方式：粪口途径,传染性极强。,3、致病机理与免疫性：致病机理：HAV 口咽部（唾液腺） 肠道局部淋巴结病毒血症 肝脏病毒的直接作用+机体的免疫病理反应（其中Th1产生的干扰素具有重要作用）,HAV的致病性,粪口途径传播,小肠淋巴结中大量增殖,入血并形成病毒血症,肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或免疫病理作用）,通过胆汁随粪便排出体外,NK细胞杀伤作用,肝细胞溶解,特异性CTL杀伤肝细胞,自身特异性

4、免疫应答,干扰素促进HLA的表达,加强,Time course of HAV infection,隐性感染多无慢性病例和病毒携带者，不与肝癌有关99% 预后好13 / 1000暴发性肝炎, 80% 死亡率 孕妇感染严重,甲型肝炎的感染特点,常见症状,流感样症状 厌食 恶心 黄疸（眼部及皮肤呈黄色） 尿黄 腹痛 乏力,临 床 类 型,1、急性黄疸型肝炎：病程2-3月分期：黄疸前期黄疸期恢复期 2、急性无黄疸型肝炎：症状轻、病程短,4、免疫性：无论显性感染还是隐性感染均能诱生出高效价抗-HAV。感染后三周，血中开始出现HAV-IgM，可持续2月左右。抗-HAV的IgM在急性期和恢复早期出现，阳性可

5、作为甲肝的确诊依据。抗-HAV的IgG在恢复后期出现，有保护作用，维持终身。,三、微生物学检查1、免疫电镜：直接检查患者粪便中的HAV颗粒；2、测抗体：方法：ELISA、RIAHAV-IgM：早期诊断的指标HAV-IgG：主要用于流行病学调查,四、防治原则1 、一般措施：控制传染源，切断传播途径，加强食物、 水源和粪便的管理，养成良好的卫生饮食习惯。2 、被动免疫：注射丙种球蛋白或胎盘球蛋白3、 主动免疫：减毒甲肝活疫苗（H2和L-A-2）、灭活疫 苗。接种对象为未感染者，主要为 儿童和与肝炎病人有密切接触者。,毛 蚶,第二节 乙型肝炎病毒（HBV）,属嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属全世界

6、HBV携带者为3.5亿，我国人HBV携带率10%临床表现多样性易发展成慢性肝炎，部分可演变为肝硬化或原发性肝细胞癌,Distribution of HBV,一、生物学性状1.分类：属于嗜肝DNA病毒科2.形态与结构：（1） 大球形颗粒（Dane颗粒）直径42 nm ，双层衣壳核心：双股未闭合的环状DNA、DNA聚合酶内衣壳：20面体对称结构（27nm）外衣壳：包膜（2） 小球形颗粒（3） 管形颗粒,- 1963, Blumberg (Australian)HBsAg,- 1970, Dane (England)- HBV viral particle,42nm, double shells,

7、contain all of antige （HBsAg, preS1, preS2 HBcAg, HBeAg） and core (DNA, DNA polymerase), infectivity,Dane particle,Spherical particle,- 22nm, containing HBsAg,HBsAg-containing particles 过剩的衣壳蛋白装配而成,Pipe-like particle,- 22nm, long 50-700nm,小球形颗粒串联而成,3.基因结构与复制方式：约3200NT 长股：负股，L ，长度固定短股：正股，S ，长度不定，但50%

8、两股的5 末端碱基配对(DR)，维持环状结构,负链含4个ORFS区： S、前S1和前S2基因C区：C和前C基因P区：多聚酶基因等 X区：X基因,S基因：编码HBsAg，PreS1，PreS2蛋白C基因：编码HBcAg，HBeAg（PreC）P基因：编码DNA多聚酶X基因：编码X蛋白，可能与肝癌的发生有关,负股含4个开放读码框架（ORF）,HBV的复制,吸附穿入脱壳,dsDNA入核,（+）DNA延长修补裂隙,（-）DNA,转录,2.1KbmRNA,外衣壳蛋白,3.5KbmRNA （前基因组）,内衣壳蛋白,逆转录,子代V（ - ）DNA（易整合）,子代 V（+）DNA,4.抗原组成1）外衣壳抗原：

9、HBsAg, PreS1Ag, PreS2Ag （1）HBsAg：糖脂蛋白，226aa, 分子量25KD，以三种形式存在于患者的血清中。共同Ag决定簇(a)两组互相排斥的Ag决定簇(d/y, w/r)血清中出现 HBsAg是HBV感染的标志抗-HBs是一种中和抗体，对机体具有保护作用，是乙型肝炎恢复的标志,HBV抗原结构示意图,outer capsid=envelope 外衣壳=包膜(脂质双层+蛋白质) HBsAg等 inner capsid内衣壳： HBcAg、HBeAginternal内部： DNA- circular, double- stranded环状双链DNA polymerase

10、 多聚酶,（2）Pre S2 Ag:55aa具有PHSA-r, 与嗜肝机理有关。Pre S2 Ag持续存在，乙肝由急性转为慢性Pre S2 Ab出现表示病情好转（3）Pre S1 Ag：128aa具有增进HBsAg的免疫原性的作用，可能还有助于HBV吸附至肝细胞上Pre S1 Ag和Pre S2 Ag被认为比HBsAg具有更强的抗原性,2）内衣壳抗原：HBcAg、HBeAg （1）HBcAg：蛋白质，183aa, 分子量22KD，仅存在于 Dane颗粒中。可在感染的肝细胞核内、表面存在，细胞免疫强，血清中很难检出。HBcAg抗原性强。可表达在肝细胞表面和从肝细胞中释放出来。刺激机体首先产生Ig

11、M类抗体，以后产生IgG类抗体，后者在血清中可存在多年，为非保护性抗体。抗-HBc：高滴度IgM提示HBV在体内复制。其效价的回落与疾病是否消除或转为慢性无关。,(2)HBeAg：可溶性蛋白质，分子量19KD，是Pre C蛋白翻译加工后的产物。仅存在于Dane颗粒中，游离存在于血液中。其消长与Dane颗粒出现的时间及DNA多聚酶消长基本一致。检出HBeAg可作为HBV复制及具有强感染性的指标。抗-HBe的出现是预后良好的征象。,HBV的Pre C区可发生突变，不能转译出完整的HBeAg，使变异株在抗-HBe阳性的情况下仍大量增殖。因此，对 抗-HBe阳性的患者也应注意检查其血中的HBV DNA

12、 。,5.动物模型与细胞培养黑猩猩动物模型、鸭动物模型用分子生物学技术的细胞培养成功6.抵抗力抵抗力较强。对低温、干燥、紫外线和一般消毒剂耐受。不被70乙醇灭活，高压蒸汽灭菌、10010分钟、0.5%过氧乙酸、5%次氯酸钠、3%漂白粉溶液和环氧乙烷等可灭活。,二、致病性与免疫性1. 传染源HBV的主要传染源是患者或无症状HBV携带者。潜伏期、急性期、慢性活动期病人血清都有传染性。 2. 传播途径(1)血液、血液制品等传播输血、注射、外科或牙科手术、针刺等(2)母婴垂直传播多发生于胎儿期和围生期，也可通过哺乳传播,3.致病性与免疫性至今尚未完全清楚。研究表明：HBV并不直接引起肝细 胞损伤，而机

13、体的免疫病理反应可能是致肝细胞损伤的主要 因素。免疫反应的强弱与临床过程的轻重及转归有密切关系。（1）细胞免疫及其介导的免疫病理反应病毒抗原致敏的CTL是彻底清除HBV最重要的一环。途径有三： 1、CTL的直接杀伤作用 2、T细胞产生和分泌多种细胞因子 3、CTL诱导的肝细胞调亡作用,在清除病毒同时又导致肝细胞损伤,（2）体液免疫及其介导的免疫病理反应 1、产生抗HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab等保护性中和抗体，清除游离病毒、阻断病毒黏附。2、形成抗原抗体复合物，导致III型超敏反应，主要导致肝外损害 。3、免疫复合物大量沉积于肝内，可使小血管栓塞，并可使TNF增多，导致急性肝坏

14、死。,（3）自身免疫反应引起的病理损害 HBV感染肝细胞后，暴露出肝特异性脂蛋白抗原（LSP），可作为自身抗原诱导机体产生针对肝细胞组分的自身免疫反应。（4）病毒变异的免疫逃逸 变异可导致病毒的免疫学性状和机体特异性应答反应的改变，包括S基因、Pre-C基因、C基因的变异。,（5）病毒致机体免疫应答低下HBV感染后，诱生的干扰素低下，IL-2产生亦减少。靶细胞表面HLA-I类抗原表达低下。（6）免疫耐受与慢性肝炎当HBV感染者特异性免疫处于较低水平或完全缺乏时，机体既不能有效地清除病毒，也不能产生有效的免疫应答杀伤靶细胞，病毒与宿主之间和平共处，形成免疫耐受，临床上表现为无症状携带者和慢性持续

15、性肝炎。,病毒数量不多，应答正常 急性肝炎 （ 痊愈）病毒数量多，应答过高 重症肝炎 （ 死亡率高）病毒不断复制及释放，应答过低,免疫应答强弱与临床表现及转归关系,慢性肝炎 肝硬化,HBV与原发性肝癌,携带者发生肝癌的危险性比正常人高217倍X基因编码的X蛋白有反式激活作用，可反式激活原癌基因等，从而影响细胞周期，促进细胞转化。,肝 硬 化,乙型肝炎的特点,我国约有40%-60%人群曾受到过HBV的感染表现急性乙肝的仅占0.1%-1%，亚临床30%-75%，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒携带7%-20%)急性乙肝如治疗不彻底，10%患者可转为慢性乙肝,三、微生物学检查1. 检测Dane颗粒2.

16、PCR测血中HBV-DNA3. 测HBV的Ag、Ab（两对半，注意“窗口期”）意义：1）乙型肝炎的诊断2）判断传染性3）判断预后4）筛查献血员5）检测乙肝疫苗接种效果6）流行病学调查,病毒抗原抗体系统检测结果分析,四、防治原则1. 一般措施2. 被动免疫3. 主动免疫主动免疫（常规预防）：用乙肝疫苗，一般注射三次，分HBsAg血源苗、基因工程苗。,被动免疫（应急预防）:用高效价的乙肝免疫球蛋白。对于母亲是三阳患者，婴儿出生时应同时注射乙肝疫苗和高效价的乙肝免疫球蛋白（HBIG）。 治疗：休息，营养药物以IFN、拉米夫定和中药等为主。,丙型肝炎病毒 （hepatitis C virus）,生物学特性,