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1、2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,1,家畜传染病学 第十二节 传染性海绵状脑病,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,2,传染性海绵状脑病 (Transmissible Spongiform encephalopathies, TSE)是由朊病毒引起的人和动物的一组具有共同特征的亚急性、渐进性、致死性中枢神经系统变性疾病,又称朊病毒病。 朊病毒(virino)人和哺乳动物的亚急性海绵样脑病的致病本质,一直是神经生物学和分子病毒学领域研究的热点,可导致神经元进行性退化变性、胶质细胞增生及细胞内朊病毒的自身累积。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,3,定义,是一种不
2、同于细菌、病毒或类病毒的在分类上尚示定论的病原因子。其本质为由正常宿主细胞基因编码的、构象异常的蛋白质,称为朊蛋白(prion protein, PrP),目前尚未检出任何核酸成分,是人和动物的传染性海绵状脑病的病原体。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,4,病毒与prion的比较,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,5,羊痒病 牛海绵状脑病(疯牛病 BSE )( Bovine Spongiforn Encephalopathy ) 貂传染性脑病人:克-雅氏病格-斯氏综合征库鲁病,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,6,共同特征:1、潜伏期长(几个月至几十年);
3、发病率低;2、机体感染后不发热、不产生炎症、无特异性免疫应答;3、表现进行性共济失调、震颤、姿势不稳、知 觉过敏、痴呆和行为反常等神经症状、病程发展缓慢,但全部以死亡告终;4、组织病理学变化局限于中枢神经系统,以神经元空泡化、脑灰质海绵状病变等为特征。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,7,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,8,起源于英国 凡有疯牛病出现的地方,即是羊痒病(Scrapie)多发地。260年历史。 用羊痒病下脚料或肉骨粉等长期喂牛,增加了羊痒病传播给牛的机会 牛感染BSE潜伏期2.5-8年,有的长达10年。 平均病程1-2个月,2018/9/16,聊城大学
4、 农学院 刘文强,9,牛传染性海绵脑病,1985年在英国奶牛中首次发现,因其可致本性温和的奶牛富于攻击性而命名。 疯牛病于1986年首先在英国被确认。 1993年,疯牛病和“克雅氏症”在英国达到发病高峰,平均每周都有1000个新病例上报。但直到1996年,英国官方才承认疯牛病可能感染人类,因食用牛肉而传播给人。到目前为止,全球共有153人死于这一病症,其中英国为143人,而其余10人均曾到过英国。 引起全世界的广泛关注和不安。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,10,英国自1985年发现疯牛病到1996年,已确诊有16142头牛患病,英国将疯牛病疫区的1100多万头牛屠宰处理,扑杀
5、、焚烧、处理,造成了约300亿美元的损失,并引起了全球对英国牛肉的恐慌。 英国连续出现12个青年患新型克-雅氏病(new variant creutzfeldt-Jakob disease nvCJD),怀疑该病是食用患疯牛病的牛肉引起的,在欧洲引起了极大的恐慌,疯牛病已成为欧洲严重的经济和政治问题。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,11,中国已经研制出三种抗体可检测,但因其主要感染大脑,不发病无法检测,一旦发病为时已晚。所以疯牛病(变异型克雅氏症)很可能是21世纪医学界最棘手的问题。 疯牛病在人的传播,一是医源性感染,比如输血、医疗器械、脑的手术、器官移植、生物制品感染等。用于
6、治疗侏儒症的脑下垂体生长激素都是从大量尸体中提取的,美、英、法、澳已经出现上百病例。 二是牛源性药物,患病的牛脑、脊髓、牛血、牛骨胶制成的药物和化妆品都有传染疯牛病的可能性。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,12,影响我们的生活,胎盘素:用于抗皱美白产品。 动物羊水:用于保湿用品、洗发水、护发素等。 胶原蛋白:存在于动物皮肤、韧带和软骨结缔组织中的纤维蛋白,可令皮肤表面饱满。 脑糖:据称能促进皮肤组织的新陈代谢,留住皮肤水分。 实验室里面广泛使用的牛血清。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,13,朊病毒危害性,迄今,潜在感染人数估计超过50万。 大脑皮层的神经原细胞退
7、化。 空泡形成、死亡、被星状细胞取而代之,因而形成海绵状态,大脑皮层(灰质)变薄而白质相对明显。 临床上相应地出现痴呆、共济失调和震颤等症状。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,14,感受信号,调节运动,与智力有关,2018/9/16,15,聊城大学 农学院 刘文强,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,16,疯牛病蔓延整个欧洲,英国、爱尔兰、瑞士、法国、比利时、卢森堡、荷兰、德国、葡萄牙、丹麦、意大利、加拿大、阿曼、斯洛伐克、西班牙、芬兰、奥地利; 日本、韩国,2000年,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,17,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,1
8、8,逼近中国边境 与中国内蒙古自治区接壤的蒙古西部发生了疯牛病病例,离我国边境仅几十公里。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,19,朊病毒的传播途径,食物传播:This is A Long Long Time Period!,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,20,美国对疯牛病的预防措施,自1989年,美国农业部禁止从英国进口活牛和牛产品。 后来把禁令扩大到整个欧洲和日本。 1997年,FDA禁止使用由反刍动物饲料喂养哺乳动物的大多数蛋白。 03年底,美国也出现了疯牛病。 1000亿美元,出口约30亿。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,21,欧盟对此高度重
9、视,决定暂时禁止英国向欧盟国家和其他国出口活牛、牛肉和牛肉制品,并要求所有年龄在30个月以上的肉牛要全部杀掉和安全销毁,不能用这些牛制造任何食品和饲料,也不得制造化妆品。 欧盟委员会将承担收购疯牛费用的70,英国承担30,销毁疯牛的费用全部由英国承担。 实地监督病牛的处理工作。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,22,CJD病人,英国 117 法国 5 爱尔兰 1 意大利 1我国自1984年至1994年10年间,共报告43例克雅病海绵状脑病。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,23,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,24,又称“驴跑病”、“搔痒病”是成年绵羊
10、偶尔发生于山羊的一种缓慢发展的传染性中枢神经系统疾病。 特征 潜伏期长、剧痒、肌肉震颤、衰弱、萎顿、进行性运动失调最后瘫痪死亡。,一、痒病(Scrapie),2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,25,我国还未发现疯牛病和痒病,但曾在英国进口绵羊中检出痒病,也发现了人的克雅二氏病。由于朊病毒的特殊传播方式和发病率低等原因,人们大可不必恐慌。 1990年我国农业部即禁止从英国及其它发生BSE的国家进口牛、牛精液、牛胚胎、牛肉及其肉骨粉。 农业部将疯牛病列入一类病。 也不应在动物饲料中使用任何哺乳动物肉骨粉。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,26,痒病的病原属于亚病毒因子中的
11、朊病毒(Prion),有人译为朊粒或朊蛋白。朊病毒是一种特殊传染因子,它不同于一般病毒,也不同于类病毒,它没有核酸,而是一种特殊的糖蛋白。许多种正常动物和人的脑细胞及其他细胞也有这类朊蛋白。,1、病 原,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,27,Prion:蛋白性感染颗粒(Proteinaceous infectious particle)。这个成份中只含一种蛋白质,称为朊病毒蛋白( prion protein, PrP),并命名为朊病毒(Virino)。 这种蛋白质的基因,不但在染病动物脑中存在,亦在正常动物脑中找到,而且表达得一样多。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强
12、,28,1972年,由于Prusiner的一位病人死于克雅氏病,促使他开始研究这类疾病。 经过10年努力,Prusiner终于在1982年从仓鼠脑中浓缩了羊搔痒病病原成分。 其浓缩成分的活性可被蛋白酶K,二乙酰焦碳酸、尿素、酚和SDS等失活,但不能被核酸酶E或紫外线照射破坏。所以Prusiner称之为Prion,意为蛋白性感染颗粒。,聊城大学 农学院 刘文强,29,2018/9/16,PrP基因与朊病毒蛋白的合成,PrP基因及其编码产物,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,30,PrP有两类:一类是正常细胞具有的,易被蛋白酶消化降解,存在于细胞表面,无感染性,PrPc;当结构异常时,
13、就成为另一类有致病性PrP,对蛋白酶K有一定抵抗力,用PrPsc代表。可以在体内聚集。两者在mRNA和氨基酸水平无任何差异,但生物学特性和立体结构不同。,聊城大学 农学院 刘文强,31,2018/9/16,一级结构,二级结构 多肽链本身折叠或盘曲 所形成的局部空间构象,三级结构,四级结构,螺旋,折叠,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,32,二级结构出现 转换,PrPc 螺旋含量达到42%, 片层仅占3%;PrPsc 螺旋含量降到30%, 片层达到45%; 片层含量增加后聚合成淀粉样原纤维。变构异常蛋白会凝聚在一起,沉积在大脑中,引起神经细胞退行性病变。 同时,异常PrP可以结合正常
14、的PrPC蛋白,使之发生相同的结构改变,从而复制传染。 这两种蛋白质具有相同的氨基酸顺序,由同一基因编码,但三维结构却差异很大,因此这种病原引起的疾病称为构象病。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,33,prion的两种形式,正常(左)和变异(右),2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,34,确知Prion是一种既有蛋白质后(由神经细胞制造,而非入侵的病毒制造),就可以从这种蛋白质倒推回制造它的RNA,然后从 RNA回到DNA。1986年就解开了老鼠、仓鼠、人类制造普利子蛋白的DNA序列基因密码,而且发现它们基本一致,在分子的层次上证实了加德赛克的先见之明:所有传染性海绵质
15、脑病变基本上是同一种疾病。这些DNA序列可作为探讨这种疾病的不同形式之间奇异的工具。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,35,PrPsc(致病性朊病毒)分子大小为2730KD与正常机体细胞膜成分结合在一起,不易为机体免疫系统所识别(机体自身物质),不能激发机体产生抗体。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,36,PrPsc抵抗力很强,对热、辐射、酸碱和常规消毒剂有很强的抗性。病畜脑组织匀浆经134138高温1h,对实验动物仍有感染力;用含有PrPsc的组织制成的饲料(肉骨粉)或用于人类食品或化妆品的添加剂,干热1801h仍有部分感染力。病畜组织在10%20%福尔马林中几个月仍有感染力,还能耐受2mol/L的氢氧化钠达2h。,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,37,1997年诺贝尔医学或生理学奖Prusiner,2018/9/16,聊城大学 农学院 刘文强,38,Prion概念的提出,引起轩然大波。 许多人问:没有核酸,这个病原物如何增殖?如何复制本身的遗传信息。 许多人怀疑:可能还是存在核酸,只是未能检测出来。,