《疾病状态下的药代动力学ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《疾病状态下的药代动力学ppt课件（98页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1,疾病状态下的药代动力学,北京大学人民医院药剂科 顾 健 ,2,主要内容,引言 机体对药物体内过程的影响 疾病对药代动力学的影响,肝脏疾病状态下的药代动力学肾病状态下的药代动力学心衰状态下的药代动力学内分泌疾病状态下的药代动力学,3,临床药代动力学的由来,苯巴比妥减弱氯丙嗪的睡眠作用发现药物代谢酶的诱导作用士的宁所致痉挛死亡的性别差药物代谢酶活性的性别差,早期 药物疗效的差异主要来源于人体对药物的敏感度之后 药物作用和毒性反应的差异更多的来源于作用部位的药物浓度药动学的差异,引 言,4,研究和学习的意义,对自身健康的重视对于治疗过程生活质量的提高患者自身对医疗知识水平的提高医疗体制的改革，保
2、险制度的规范化提高药物治疗的有效性保证患者用药的安全性重视治疗费用的经济性,5,临床药代动力学的定义,临床药代动力学是应用药代动力学的 原理，研究人体对药物的作用，阐明药物 及制剂在人体内的吸收、分布、代谢、排 泄的规律，以及内部因素（生理、病理和 遗传）、外部因素（药物剂型、给药方式 和饮食）与药效之间的相互关系。对患者 实施个体化药物治疗，以期达到药效的个 体差异最小化，毒副反应发生率最低化。,6,6,模型框图,药时曲线,给药方式,恒速静脉点滴,静脉注射,血管外给药,恒速静脉点滴,静脉注射,血管外给药,ka,药代动力学表达形式,7,药动学方程（一室模型）,静脉注射,持续点滴,口服给药,8,
3、 吸收速率常数（ka ） 生物利用度（F） 分布容积（Vd=D/C） 消除速率常数 （ ke） 半衰期（ t1/2=0.693/ke） 全身清除率（Cltot=k0 /Css ）,药代动力学的基本参数,9,药物的体内过程,吸收 (Absorption)分布 (Distribution）代谢 (Metabolism）排泄 (Excretion),引 言,10,药物的体内过程,分布,代谢,吸收,排泄,11,人体对药物吸收过程的影响,肠胃蠕动速度,机体对药物体内过程的影响,机体局部的因素,胃肠内的pH值,首过效应,胃排空速度,吸收面积、血流量、药物浓度,对药物解离度的影响,代谢酶的量和活性对药物作用
4、的影响,12,不同的给药途径，其吸收速度顺序 吸入速度： 舌下 直肠 肌注 皮下 口服 皮肤,由于局部血流的不同，导致药物的达峰时间不同,13,胃肠道的pH值,药物的被动吸收均以分子状态通过膜屏障大多数药物为有机弱酸或弱碱，解离度影响药物的吸收解离度与药物所处环境的pH值,弱酸性药物,弱碱性药物,HA=H+A-,BH=H+B-,14,例如：甲磺丁脲为弱酸性 pKa=5.4血液中的pH=7.4胃液中的pH=1.4在两种体液分子浓度相同时，血液中的离子浓度是胃液的多少倍,血液中,10pH-pKa,=,A-,HA,10pH-pKa,=,A-,HA,107.4-5.4,=,10000,100,101.
5、4-5.4,=,0.01,100,胃液中,100万倍,15,巴比妥类药物（pka=7）中毒时，为了加速药物的排泄，我们可采什么方法？,1、碱化血液和尿液,2、口服活性炭（活性炭加在山梨醇 溶液中）,16,胃肠道的pH值,17,首过效应,药物在经过吸收过程中进入循环前，由于代谢酶的作用而消失，以及与p-AG特异性结合后，重新泵回吸收部位不能进入循环系统，使药物吸收率的明显降低的现象。可分为：肠道首过效应 5-FU肝首过效应 大多数从肝脏代谢的药物肺首过效应 氯仿,18,肠内代谢的药物,19,P-gp 是多药耐药基因（MDR1）的表达产物，分子量为170000，是ATP结合式转运体家族重要成员。存
6、在于肠上皮细胞、血脑屏障、内皮组织、肝细胞和肾小管的细胞膜上。其在肠壁细胞膜内与药物结合后，再通过肠壁将进入肠壁细胞的药物释放于肠道内，减少药物在肠内的吸收。例如 减少地高辛、环孢霉素的吸收增加紫杉醇的外排,P-糖蛋白,20,胃排空速度(GER),21,膜屏障 血浆蛋白 体液的pH 局部的血流速度,对于分布的影响,22,血液组织的屏障血脑屏障（BBB） 血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。只有脂溶性高的小分子药物才能通过血脑屏障，当有炎症发生时，增加小分子物质的通透性。同时也有载体的参与, 如像p-糖蛋白的存在, 使泵入的药物重新泵出来, B
7、BB对于保护脑组织有重要的意义,23,胎盘屏障胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障可经口服吸收的药物几乎都能通过胎盘屏障进入胎儿，只是进入程度和速度的不同脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能)母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式主要以简单扩散,24,血-眼屏障血-关节囊屏障,25,蛋白结合率,可逆性药物的结合型与游离型呈动态平衡结合物的药理活性暂时消失，储存于血液中特异性低血浆蛋白可以与不同的药物结合，不同的药物的蛋白结合率有 明显的差异 竞争性 药物间或药物与内源物间的蛋白结合可能出现竞争 和置换
8、饱和性,26,血浆白蛋白血浆白蛋白的浓度存在着明显的个体差异，且白蛋白浓度与药物的非结合型药物浓度无相关性。1-酸性糖蛋白其浓度仅为白蛋白的1/50-1/60，容易引起饱和，因此，对于与1-酸性糖蛋白结合的药物更易该引起游离药物浓度变化,27,白蛋白结合酸性药物1酸性糖蛋白或脂蛋白结碱性药物球蛋白许多内源性物质及维生素等,选择性结合,28,特殊组织的结合 碘 甲状腺硫喷妥钠 脂肪四环素 骨骼地高辛 心肌,29,药物代谢过程,酶的作用（蛋白的量和活性）脂溶性药物 第一相反应（氧化、 还原、水解反应） 第二相反应（葡萄糖醛酸化、硫酸化、 氨基酸化、乙酰化、谷胱甘肽化）水溶性代谢产物尿和胆汁排泄,3
9、0,药物氧化代谢 细胞色素P450单氧化酶系 非微粒体酶 单胺氧化酶,31,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,CYP2E1,32,细胞色素P450代谢酶的特点,主要存在于微粒体内 少数存在于其它核膜中 在肝脏的活性特别强 为其它脏器的3-30倍 其中CYP3A活性在小肠也特别高 分子多样性 同一类酶有多个分子种类 只氧化脂溶性药物 基质特异性差 一种酶可代谢多个药物 一个代谢途径可有多个酶参与 活性可被多个化合物诱导 活性容易被其它化合物所抑制,33,人类
10、肝药酶活性的影响因素,34,药物的排泄,尿中排泄肾小球滤过（40埃） 肾小管分泌 肾小管再吸收 胆汁中排泄代谢产物的硫酸化 葡萄糖醛酸化等排泄后在肠道吸收肠肝循环 非胆的消化道排泄唾液 胃液 胰液 肠液 其它途径汗腺 乳腺,35,局部血流速度,36,综上所述，影响药物的体内药代动力学主要原因在于：1）肝脏代谢酶活性2）肝血流的变化3）血浆中药物蛋白结合率；4）药物局部环境的pH5）肾脏血流的变化,37,疾病状态下的药代动力学,肝病肾病循环系统疾病内分泌系统疾病,38,肝病状态下的药代动力学,39,主要内容,肝脏的生理结构疾病状态下的病理过程与药代动力学相关因素药动学参数与肝功检查值对于肝病患者
11、用药时的注意点,肝病状态下的药代动力学,40,肝脏的解剖位置,41,肝脏的组织学结构,42,肝内血流（胆汁）走向,毛细胆管,胆小管,胆管,43,肝外胆道,44,肝脏的血液供应及血流动力学,肝脏是体内实质器官中血供最为丰富，代谢率最高的器官， 血流量约占心血流量的25%，约为1-1.3ml/min/g肝重，全身 血量约每两分钟流经一次肝脏的血流量主要受肝动脉和门静脉双重供应，肝动脉占25%,门静脉占 75%肝脏的血流也受体液、神经和肝血窦内压力等因素的调节。当病态时，门脉和肝动脉的的血流比例可能发生变化。门 静脉和肝动脉间有一定的代偿互补机制，门静脉的血供可以相当程度地补偿肝固有动脉的供给，但肝
12、动脉不能完全补偿减少的门静脉血流,45,46,肝脏的主要生理功能,肝脏的造血功能当造血需要增加过高超过骨髓造血能力的时候，肝脏可以补偿性 造血 内分泌功能肝脏存在APUD细胞又产生胰岛素、绒毛膜促性腺激素及促肾上腺 皮质激素等细胞，也可以提供一些激素合成的底物 肝脏的免疫功能肝脏存在的枯否细胞，肝内的内皮细胞和Pit细胞及含有的IgG、 IgA、IgM等多种分泌细胞为肝脏的免疫功能发挥作用营养物质代谢功能合成胆汁功能 蛋白质合成功能生物转化功能,47,肝脏与药物的代谢相关的功能,胆汁分泌起着重要的作用肝细胞分泌的胆汁达600-1200ml/天,是促进脂类的消化和吸收是磷脂和胆固醇合成的重要场所
13、在蛋白质的合成和分解过程中起着重要作用除了合成自身的蛋白质以外，还合成大部分血浆蛋白质,占全身总蛋白量的40%以上另外， 组织中含有丰富的氨基酸代谢酶，氨基酸代谢活跃生物转化（包括药物、毒物、外来物）,48,肝的生物转化反应,49,常见肝脏疾病病毒性肝炎（甲、乙、丙、丁、戊型）免疫性肝炎药源性肝炎脂肪肝肝硬化肝癌,临床表现,黄疸、肝肿大、门脉高压、腹水、肝性脑病和肝衰竭,50,慢性病毒性肝炎,是指既往有乙型、丙型、乙型重叠丁型肝炎病毒感染半年以上，并有肝炎临床表现者。组织学检查可显示不同程度的肝细胞坏死和炎症乙型肝炎病毒进入靶细胞胞浆后侵入肝细胞核，在体内复制的病毒经单核/巨噬细胞吞噬、加工、
14、递呈进而激活免疫应答反应，诱发肝脏的免疫病理损伤丙型肝炎病毒进入细胞后的复制过程，可直接损伤肝细胞，同时诱导免疫病理损伤，以及机体对病毒的某些病毒成分发生的自身免疫反应,常见肝病,51,根据肝组织的损害程度分级（慢性肝炎）,轻度表现为门管区炎症，有中性细胞和浆细胞浸润，肝小叶保持完整，肝小叶内可有轻度肝细胞变性或点状坏死中度炎症可见门管区扩大，有大量淋巴细胞和浆细胞浸润，炎性细胞浸润至门静脉周围，使肝界板破坏，侵入肝小叶。肝细胞可有嗜酸性变，气球样变等改变，肝小叶受累范围和程度不匀，常成灶性分布，结缔组织增重症时，肝细胞坏死融合成带形成桥接坏死，这种病变多发展成肝硬化,52,肝功能不全的分级方
15、法1、采用生化指标，常用指标ALT或AST、ALP、BIL2、Child-Turcotte（CT)评分3、 Child-Turcotte-Pugh（CTP)评分4、Mayo评分5、Model for End-stage Liver Disease（MELD）评分,-朱珠等，肝功能不全分级方法概述，中国药师；2012：15（3）：418,53,自身免疫性肝炎（AIH）,定义：是一类以自身免疫反应为基础，以高丙种球蛋症、高血清自身抗体为特征肝脏炎症性病变。病理：门管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入行程界板炎症是主要特征。肝小叶内可见点状或片状或碎片状坏死，病情进展时也可出现桥接坏死，但门管区炎
16、症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿，除最轻症外几乎所有的AIH都存在不同程度的的纤维化，严重病例可有肝硬化。当用免疫抑制剂治疗炎症可以改变，可恢复到正常至静止期,54,药物源性肝炎,定义是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起的不同程度的肝损害发病机制* 药物代谢异常 I相反应中，最重要的肝药酶P450酶，受许多因素 的影响，解毒的速度变慢或毒性诱导酶速度加速；II相反应中还原 型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等绝对或相对不足影响药物毒性代谢产物的生物转化，产生肝毒性* 免疫反应 药物或代谢产物与肝内某些特异性蛋白结合成抗原诱导免疫应答，导致肝脏免疫病理损伤* 遗传因素，CYP450多态性影响药物或毒性代谢产物转化速度，导致毒物蓄积，产生肝脏损伤,
