疑似异常反应原因分析

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1、1,疑似预防接种异常反应的 发生原因崔心尧 2015年7月,2,目 录,一、疑似预防接种异常反应发生的因素二、常见预防接种异常反应及原因分析,一、疑似预防接种异常反应 发生的因素1、疫苗本质方面的因素2、疫苗使用方面的因素3、个体方面的因素4、其他因素,4,（一）疫苗本质方面的因素,疑似异常反应的含义 疫苗抗原是一种异种物质(蛋白质,脂类,多糖) 疫苗的附加物(杀菌剂,防腐剂,吸附剂,保护剂也是一种异种物质) 疫苗使用因素(剂量,次数,剂型,途径) 个体因素 上述综合因素产生和促进机体免疫应答,也产生生理病理反应,5,* 疫苗的毒株固有的生物学特性 如毒力,毒性,菌体蛋白,代谢产物等,内毒素致

2、热性(百日咳,伤寒,流感,脑膜炎) 组织致敏因子（HSF）, 促淋巴细胞增多因子（LPF）, 胰岛素激活蛋白（IAP）致敏、低血糖(百日咳) 致畸,关节炎(风疹) 脑膜炎(Urabe腮腺炎疫苗,已停用) 毒力返阻(理论上存在),6,生物学特性 毒力、毒性、致病性,流感全病毒疫苗接种后发热和轻度类似流感症状 MV接种后发热和轻型皮疹(5-10%) 腮腺炎疫接种后引起腮腺炎样疾患 风疹疫苗引起胎儿GRS BCG接种引起淋巴结炎 内毒素致热,血压收缩,血压下降,WBC增高,7,*疫苗的纯度与均匀度 去除杂质,消除潜在毒性,引起免疫应答,无细胞百日咳抗原(PT.FSH) 伤寒Vi抗原 流脑A或A+C多

3、糖抗原 钩端螺旋体外膜抗原 Hib荚膜多糖抗原(多聚核糖基核糖醇磷酸盐,PRP) 肺炎23荚膜多糖抗原(23血清型) BCG均匀度需保证,8,*疫苗生产工艺问题 制备工艺决定反应原性,脑组织疫苗(碱性蛋白) 组织培养疫苗(小牛血清,细胞碎片) 鸡胚培养疫苗(卵蛋白) 疫苗中的抗生素(新霉素,青霉素,庆大霉素,链霉素) 血液原料的潜在危险(白蛋白),9,国内疫苗目前使用的抗生素,M.MMR：硫酸庆大霉素 乙脑：卡那霉素 水痘：卡那霉素 狂犬：硫酸庆大霉素 甲肝：硫酸庆大霉素,10,美国批准使用的抗生素,狂犬：两性霉素B 甲肝、IPV、水痘、牛痘、流感、M.MMR、狂犬：新霉素 流感：庆大霉素 I

4、PV、牛痘：链霉素 DTP、甲、乙肝：青霉素（防霉素） IPV、Td、DTP、DTP-乙肝-IPV、甲肝、甲-乙肝：多粘菌素B,11,*疫苗中的附加物 成分多而复杂,悬浮剂 水,盐 防腐剂 硫柳汞,石碳酸 杀菌剂 甲醛,-丙内脂 稳定剂 明胶,山梨醇,牛奶,糖 吸附剂 AL(OH)3 其他 培养基中残留蛋白,抗生素等,12,*疫苗中的佐剂 刺激免疫系统的物质,铝盐佐剂Al(OH)3 油包水佐剂(弗氏不完全佐剂,花生油) 亲脂性化合物(皂素) 脂质体(胆固醇+磷脂) 细苗(结核菌,百日咳菌) 包壁酰二肽(MDP)(结杆菌活性成分或合成),13,*有关附加物的情况,铝佐剂能激活Th2细胞,产生高滴

5、度IgE 铝佐剂浓度高或未摇匀,刺激结缔组织增生.要求每人次剂量不超过0.5mg 明胶刺激机体产生抗明胶IgE 硫柳汞致敏,可发生迟发型变态反应,14,*有关硫柳汞的意见,作用 - 防腐灭活剂 不良影响 - 高剂量有神经毒性;另可引起超敏反应 WHO观点-可建议使用,应尽快研究降低含量或不用 欧美观点- 要求提出去除的日程和计划 目前已有少用(降低95%)或不用硫柳汞的疫苗,15,*疫苗污染外源性因子 一般不允许存在,不允许动物细胞污染外源因子(潜在病毒) 用SPF鸡(鸭)胚细胞制备疫苗(MV,狂苗) 猪明胶取代牛明胶(疯牛病) 残留小牛血清不得超过50ng/剂 动物血清噬菌体含量不能超过20

6、PFU/ml,16,*疫苗制造中差错事故 往往造成严重事件,灭活不彻底,如美国脊灰疫苗事件 减毒不全,例如我国布氏疫苗事件 毒性逆转,某些类毒素制剂存在微量毒性逆转现象 毒力返祖,活疫苗理论上存在毒力返祖 污染杂菌和致病菌,17,1、接种对象不当 对象选择不当，容易导致不良反应发生如有些疫苗明确规定某些接种对象，风疹疫苗不给孕妇接种等。,（二）疫苗使用方面的因素,18,非无菌注射一次性注射器或针头再次使用 注射器或针头消毒不当 疫苗或稀释液被污染 溶解后疫苗下次再用,2、不安全注射问题,感 染诸如注射部位局部化脓、脓肿、蜂窝组织、全身性感染、脓毒病、中毒性休克综合征、血液传播性病毒的传播,19

7、,疫苗准备不当疫苗用错稀释液溶解误用药物代替疫苗或稀释液,3、误用与剂型不符的疫苗或稀释液,局部反应未充分摇匀（引起脓肿 ）药物作用（如肌肉松弛剂、胰岛素、氨溶液）,20,接种部位不当卡介苗皮下注射代替皮内注射 类毒素疫苗（DTP、DT、Td）注射太浅 臀部,4、接种部位不正确和接种途径不妥,不良反应 严重局部反应或脓疡局部反应或注射部位 脓肿 坐骨神经损伤,21,接种剂量差错 卡介苗剂量增大（0.5ml）A群流脑多糖疫苗 剂量增大,5、接种剂量和次数的因素,不良反应 严重局部反应或脓疡发热人数增多、强度大,22,裂缝安瓿的疫苗 开启后暴露时间过长疫苗运输/贮运 不当疫苗未摇匀,6、使用时未检

8、查或使用中未摇匀,疫苗的细菌污染疫苗冻结而引起的局部反应增多 引起脓肿,23,忽略禁忌证,7、禁忌证掌握不严,严重疫苗反应,24,禁忌证的定义,个体在某种状态下接种疫苗后会极大增加发生严重异常反应的机会，它是以个体状态为前提，而不以疫苗本身所决定,25,慎用证的定义,其概念与禁忌证相近，它可能会增加发生严重异常反应的机会，或者接种可能失去免疫效力（如输血、被动免疫），但发生机率小。一般对慎用证者建议推迟接种；或免疫的利益超过异常反应风险时，接种者可以考虑接种疫苗,26,几个重要的禁忌证,* 两个绝对禁忌证 对疫苗严重过敏 DPT接种7日内发生脑病* 两个暂时禁忌证 怀孕妇女免疫抑制或免疫缺陷,

9、27,几个重要的慎用证,* 两个暂时慎用证 中重度急性疾病（所有疫苗） 近期接受过输血或被动免疫（活疫苗） * 四个含百日咳制剂的慎用证, 体温超过40.5摄氏度, HHE（低张力低应答）, 无法抚慰的持续尖叫 接种疫苗后3天突然发病,28,如何筛检禁忌证和慎用证 接种医生需要询问的6个问题,* 你的小孩今天好吗？* 对食品和药物过敏吗？* 上次接种（该疫苗）有问题吗？* 免疫系统有疾病吗（包括家族史）？* 最近接受过血液制剂吗（如输血等）？* 你怀孕了吗？最近准备怀孕吗？（育龄女性）,29,* 高热、发热，伴有急性症状，暂缓接种* 急性传染病前驱期（包括可判断地潜伏期）、发病期及恢复期（病后

10、1月内）* 严重的慢性病发作期* 1周内严重腹泻病人（OPV）,禁忌证和慎用证 急性疾病,30,禁忌证和慎用证 过敏体质,* 有过敏史和过敏性疾患的人，属含有该过敏原的疫苗一般不予接种* 对疫苗或其成分过敏者不予接种* 对鸡蛋或其产品有过敏反应不接种流感疫苗、黄热病疫苗* 对特定抗生素有过敏史者，对含有该抗生素的疫苗属禁忌证* 用鸡胚纤维细胞培养的疫苗如麻疹和腮腺炎对鸡蛋过敏者不属禁忌证。,31,禁忌证和慎用证 免疫缺陷,* 原则上免疫缺陷者不接种活疫苗（单纯B细胞缺陷可接种水痘疫苗，须慎重！）* 白血病、淋巴瘤、恶性肿瘤病人不接种活疫苗* 应用免疫抑制剂者至少3个月不接种活疫苗（局部吸入例外

11、）* 免疫缺陷或有家族史的人不接种OPV，可用IPV代替* 化疗停止至少3个月可考虑接种活疫苗,32,禁忌证和慎用证 怀孕、哺乳期,* 潜在的致畸及诱发流产或早产是众所周知的安全性考虑* 灭活疫苗可用于有预防接种指征的孕妇* 通常不推荐使用活病毒疫苗（特别是风疹疫苗，其危险性1.2%1.6%）* 注意与疫苗无关的先天缺陷被错误归因于疫苗* 新疫苗可能有未知的作用（小心使用！）* 年轻妇女可能未意识到或透露已怀孕（注射前应询问筛查）,33,禁忌证和慎用证 神经系统疾患,* 脑炎/脑病、癫痫、惊厥等严重神经系统疾患不接种含百日咳抗原的制剂，乙脑和流脑疫苗* 有产科外伤性神经或精神后遗症至少在1年后

12、特殊保护措施下（抗痉挛药物）接种有关疫苗* 接种疫苗后发生虚脱/休克，脑炎/脑病，不再接种以后剂次的同种疫苗,34,禁忌证和慎用证 近期使用血液制剂,* 血液制剂干扰活疫苗病毒复制* 水痘和MMR在接受血液前14天进行接种，或延迟至抗体已衰退后接种（至少6周）* 血液制剂循环抗体不影响灭活疫苗* 接受造血干细胞移植MMR在24月后给予接种,35,禁忌证和慎用证 HIV感染或病人,36,禁忌证和慎用证 癫痫患者,* 总的原则是不接种* 有疫情时下列情况慎用： 可考虑接种：34年以上无发作；2年以上脑电图正常；无中重度脑功能障碍 1年以上不发作，无严重脑功能障碍，考虑接种DT，Td，OPV，BCG

13、，风疹，腮腺炎疫苗 有一定危险性的有流感、乙肝；MV、DPT接种需在药物保护下接种（也可能自然发病）,37,禁忌证和慎用证 其他,* 急、慢性肾炎恢复期（白喉）* 高血压患者（伤寒）* 血友病、血小板减少症、维生素K缺乏症肌内注射有引起出血和局部血肿危险* 有出血倾向的患者不作肌内注射可改皮下注射* 如已知对明胶或凝胶过敏的人，应慎种含有该物质的疫苗* 活疫苗应在输血前2周给予，输血后至少3个月给予,38,（三）个体方面的因素,* 健康状况 * 过敏性体质 * 免疫功能不全 * 精神因素,39,1、健康状况,*如重度营养不良、经常低热、消耗性疾病恢复期进行预防接种，容易引起反应加重 消化功能差

14、口服糖丸 易发生胃肠道症状,40,2、过敏性体质,机体过敏性体质- 清除、阻止抗原能力低下(IgA缺陷，易发生免疫复合物病)- 抗体生成过度(IgE高，多倍至数十倍)- 免疫缺陷(IgA、补体缺乏，Ts细胞功能减退)- 生理效应改变(胆碱酯酶少，血清固定组织胺能力低，病毒抗原使组胺释放增高),41,引起过敏的物质,疫苗及疫苗中的附加物- 细胞生长因子(小牛血清、鸡胚细胞疫苗)- 细胞残留碎片(原代细胞、传代细胞)- 培养基异种蛋白- 其它如抗生素、石碳酸、硫柳汞等防腐剂，氢氧化铝等吸附剂- 疫苗稳定剂，明胶(抗明胶IgE抗体),42,异常反应中的过敏反应,在预防接种中最常见的异常反应是过敏反应

15、 20世纪80年代发表的文献统计，其中80%左右是接种疫苗后引起的过敏反应 我国报告常见的过敏反应- 过敏性休克- 不伴过敏性休克的过敏反应 过敏性皮疹 过敏性紫癜(肾炎) 血管性水肿 其他,43,过敏反应 常见的过敏反应类型,各种类型皮疹 数分钟、数小时或数天 散在或全身性皮疹（丘疹、斑丘疹、 荨麻疹） 过敏性紫癜 2-7天 出血皮疹、伴皮肤、关 节、 消化道出血 血管神经性水肿 几小时或1-2天 局部红肿、发亮、瘙痒、麻木、肿胀感或伴皮疹 过敏性休克 几分钟，小时 头晕、眼花、四肢发麻、荨麻疹、 水 肿、 呼吸困难、或有循环衰竭，血压下降，抽搐、昏迷，不及时抢救导致死亡 血清病 7-12天 发热、关节痛、淋巴结肿大、蛋白尿、管型尿、白细胞增加、血沉块 局部过敏反应 7-10天 组织红肿、变硬，严重者坏死 血小板减少性紫癜 15-35天 青紫、出血 、血小板计数小于5万/ml,我国常用疫苗的异常反应（1）,疫 苗 过敏性 过敏性 过敏性 Arthus 血管性 血清病 剥脱性皮 疹 休 克 紫 癜 反 应 水 肿 皮 炎 脊灰疫苗 + 麻疹疫苗 + + + 百 白 破 + + + 破 类 + + + + + 乙肝疫苗 + + + + 甲肝疫苗 + + 流脑疫苗 + + + + + 乙脑疫苗 + + + 狂犬疫苗 + + + +,