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1、,/受体阻滞剂在慢性肾脏病 高血压治疗中的应用,内 容,CKD,临床概念-涵盖范围广,1期-5期； 原发、继发；免疫异常；代谢疾病；血管疾病；药物损害；不明原因等。,面临的问题多,持续蛋白尿、血尿； 高血压； 电解质紊乱及酸碱失衡； 贫血； 骨病； 多系统代谢异常； CVD； 肾损害的不断进展； 终末期肾脏病（ESRD）,Ruilope LM, etal. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,事件/1000病人年,P0.001,P=0.32,P=0.13,P1.5mg/dl,主要 心血管事件,所有 心肌梗死,所有 中风,心血管 死亡,HOT研究,肾功能损伤导致心
2、血管疾病危险升高,From the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) prospective longitudinal cohort study of 15,792 subjects 45-64 yr old. ASCVD = atherosclerotic cardiovascular disease. GFR=glomerular filtration rate. Manjunath G et al. JACC. 2003;41:47-55.,15GFR59 (mL/min/1.73 m2) n=444 60GFR89 (mL/min/1
3、.73 m2) n=7665 90GFR150 (mL/min/1.73 m2) n=7241,p-value 0.001,自基线起的时间 (天),未发生动脉粥样硬化性心血管疾病的比例,慢性肾病患者:心血管事件高危人群,肾功能减退,心血管事件发生率显著升高,高血压：肾脏损伤的关键因素之一,高血压既是慢性肾病的病因，也是其并发症 5075的慢性肾病患者同时伴有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素,American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290,慢性肾脏病时GFR下降程度与血压、特别是收缩压密切相关 JASN 20
4、01,12:2832,高血压： 是影响肾脏疾病预后的独立高危因素,随着慢性肾病进展，高血压的发生率上升,CKD3-5期患者50%-75%有高血压,K/DOQI guideline on HTN AJKD 43 (5): S1-268, 2004,积极降压能够有效延缓肾功能的衰退,Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,CKD 1-4期 目标血压500ng-1000mg/g, 应降低收缩压目标值 尿蛋白1g/d， BP130/80mmHg 尿蛋白1g/d， BP125/75mmHg CKD 5期 透析前血压应该140/90mmHg， 透析后应
5、 130/80mmHg（C),CKD患者血压控制的目标值,K/DOQI guideline on HTN AJKD 43 (5): S1-268, 2004,内 容,1965发现：随肾功能减退全身交感活性明显增加，肾切除后改善 1970s末期发现CRF患者血儿茶酚胺水平升高 1992年：Converse等首次发现血透治疗患者的肌肉交感神经活性（MSNA）增强,RL Converse et al,NEJM,1992， 327: 19121918,肾脏疾病时交感神经活性增强,ECV (ml/kg LBM),45403530252015105,PRA (fmol/I/sec),MSNA (burst
6、s/min),慢性肾病患者中肾素和交感活性增高,J Am Soc Nephrol 14:3239-3244, 2003,正常血容和高血容的状态下CRF患者（）ECV与MSNA、PRA的关系 低盐饮食和高盐饮食的健康对照组（）ECV与MSNA、PRA的关系,Circulation. 2002;106:1974,肾切除对ESRD患者交感活性的影响,CKD引起交感神经亢进的机制,下丘脑调节作用 RAAS系统激活作用 瘦素及不对称二甲基精氨酸(ADMA)的作用 其他：肾损伤时NO产生下降，活性氧簇（ROS）生成增加，加上高碳酸血症等，促进SNS异常活化,液体量,肾脏钠潴留,钠摄入过多,遗传因素,收缩力
7、 心率,血管收缩,交感神经系统,RAAS,前负荷,血压 = 心输出量 外周阻力,高血压 = 心输出量增加和/或外周阻力增加,交感神经在高血压发病中的作用,肾交感神经对肾脏的作用,肾交感神经,肾血管1 AR,肾小管上皮1 AR,肾小球旁器细胞 AR,入球小动脉 出球小动脉 肾血管收缩,肾血流量 GFR,肾素分泌,RAAS,Na+-K+-ATP酶活性,小管水钠重吸收 近端小管Na+-K+交换,BP,NO RASS,肾缺血 腺苷,影响因素： 肥胖 高血脂 吸烟 血碳酸过多症 高胆固醇血症 氧化应激 感染 内皮功能,传入信号,交感活性增加,Markus P. Schlaich, Dr, Erlange
8、n,交感神经活性与高血压及靶器官损害,增生 血管收缩 动脉硬化 顺应性,左室肥厚 心率失常 缺血 心衰,Na潴留 血容量增多 RASS 蛋白尿 肾小球炎症,拮抗交感神经系统亢进在CKD中的作用,升高血压 损伤肾脏 促进心脏重塑 增加心脑血管意外的危险,有效控制血压 减轻靶器官损害 降低 CKD 患者死亡率 改善患者长期预后,抑制交感活性,内 容,受体阻滞剂的分类及特征,第一代,第二代,非选择性竞争性阻断1、2肾上腺素能受体 常用药物为普萘洛尔和噻吗洛尔 负性肌力作用较强,第三代,选择性的作用于1肾上腺素能受体 常用药物为美托洛尔、阿替洛尔等 慢性心衰时有一定耐受性,选择性阻滞1受体，非选择性阻
9、滞12受体 常用药物为卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔 不增加心脏后负荷,/受体阻滞剂的特征,阻滞剂,心肌需氧,心率 血压 心输出量 ,系统血管阻力 外周血流量 生物利用率 ,心脏,血管,/受体效应阻滞剂的血流动力学,阻滞剂,血管,心脏,系统血管阻力 外周血流量 生物利用率,心率 血压 心输出量,心肌氧需,药理 作用机制,抑制RAAS系统,降低肾素分泌 抑制RAAS亢进状态 降低血压,抑制中枢神经系统,降低交感神经冲动 降低血压,阻滞心脏受体,降低心率 降低心肌收缩力 心输量减少 降低耗氧,降低外周血管阻力,扩张血管 降低周围血管阻力,/受体阻滞剂药理作用机制,降低心肌氧耗 降低肾素、醛固酮浓度
10、减轻心、肾组织的纤维化.,血液透析不能清除 不需调整剂量 不会诱发或加重高钾血症,降压作用在低剂量时主要为受体阻滞所致， 高剂量时则是1受体阻滞的作用,阻滞骨骼肌2受体,受体双重阻滞 作用,血透 优势,抗震颤,心肾 保护,/受体阻滞剂治疗特点,-阻滞剂的不足,增加心脏后负 减少肾脏血流灌增强胰岛素抵抗 血脂异常,良好的降压作用降低蛋白尿，延缓CKD进展不导致胰岛素抵抗、异常脂代谢减少CVD并发症,/阻滞剂的特殊地位,/受体阻滞剂在CKD高血压中治疗优势,糖代谢异常 脂质代谢异常 冠状动脉痉挛 末梢循环障害 缓脉,当加上适宜的阻断作用,对窦性节律、房室传导的抑制作用小，减慢心率副作用小负性肌力作
11、用小降低冠状动脉循环阻力，增加冠脉循环血流量扩张周围血管，降低周围循环阻力,第3代受体阻滞剂 以阻断剂克服阻断剂的副作用,临床 应用,合并糖或脂代谢紊乱的高血压,清除抑制氧自由基生成 提高胰岛素敏感性 改善糖、脂代谢紊乱,合并交感神经兴奋的高血压,有效降压 抗心律失常 改善心功能等作用,其他,合并缺血性心脏病高血压 非杓型高血压 合并脑血栓或震颤高血压,顽固性高血压,有效地降低血压 保护靶器官功能,/受体阻滞剂在CKD治疗中的临床应用,目标剂量：心率是有效指标，清晨起床前静息心率5560次/分达患者耐受剂量 起始剂量：推荐从小剂量开始 剂量递增：遵循小剂量开始、逐渐加量、缓慢调整原则，调整速度
12、因人而异 强调早期及长期应用：早期应用降低因心血管事件猝死的发生率，长期应用显著改善心功能，增加左室射血分数 强调用药剂量个体化 遵循撤药递减剂量原则:减量过程一般经过37天左右,/受体阻滞剂的用法用量,/受体阻滞剂禁忌症,心功能级 -度房室传导阻滞 HR1.55mg/dL）合并高血压病人85例 给予盐酸阿罗洛尔治疗12周 分别观察患者服药前后血压、心率和肝肾功能等生化指标变化及其不良反应,上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004,阿罗洛尔治疗慢性肾功能不全合并高血压的多中心研究,降压总有效率达 81.18%； 服药 4周后患者心率显著减慢 ,但平均心率 6 0次 /mi
13、n ;肾功能、血脂、血常规、血糖、肝功能和EKG等均未见显著性变化； 尿素氮BUN显著性下降。,结果,血压,（mmHg）,40,60,80,100,120,140,160,0,4周,8周,12周,SBP,DBP,180,P0.01 N85,上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004,阿罗洛尔显著降低血压，有效率达81.8%,0,2,4,6,8,10,12,BUN(mmol/L),14,SCr(mg/dL),治疗前,治疗12周,P0.05,N=85,上海第二医科大学学报Vol.24 No.12 Dec,2004,阿罗洛尔对肾功能无不良影响，且BUN显著下降,阿罗洛尔联合非洛地平治疗CRF合并高血压的随机对照研究,研究目的： 阿罗洛尔联合非洛地平随机前瞻性研究降压效果 降压对患者的CKD进展，心、脑保护意义,林珊等：中华肾脏病杂志，2009年2月，25期145-146,入选对象： 总例数：63例，男性32例，女性31例 年龄：18-75岁，Scr: 140-265umol/L 血压：130/90mmHg 剔除重度高血压（舒张压110mmHg或收缩压180mmHg 剔除中重度心衰，心源性休克，严重心动过缓，房室传导阻滞，病态窦房结综合征 剔除支气管哮喘，严重肝损害，妊娠期或哺乳期女 剔除两周内已经合作过B受体阻滞剂患者,
